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重症藥物

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    藥物濃度的監測

    作者：曾碧萊

    臨床上需要監測濃度的藥物具有下列幾項特性：

    1. 有效的藥物濃度範圍狹窄，易產生藥物副作用。
    2. 藥物動力學參數受藥物濃度影響(非一次式動力學)，使藥物劑量調整不易。
    3. 藥物動力學參數受個人差異影響大。
    4. 療效不易評估的藥物，藥物濃度可替代作為治療的指標。
    5. 藥物副作用與病患的症狀不易區分，藥物濃度有助於診斷。
    6. 慢性疾病需長期給藥時，藥物濃度可確定病患的遵醫囑性。

    藥物動力學名詞：

    1. 生體可用率(Bioavailability, F): 藥物投予後，真正可到達全身循環的藥物劑量；與投予劑量相比後，以百分比表示 (但F則以數字表示，如: bioavailability: 80%, 則F = 0.8)。一般來說，以靜脈投予的藥物，其生體可用率為100% (F = 1)。
    2. 分佈體積 (Volume of distribution, Vd): 藥物分佈於身體的總體積。
    3. 清除率 (Clearance, Cl): 身體或器官(通常指腎臟及肝臟)將藥物從血液中移除的能力，通常以每單位時間排除多少體積的藥物來表示。
    4. 半衰期 (Half life, t 1/2): 當身體內藥物的量或藥物血中濃度降低至一半時，所需的時間，一般又以 t 1/2表示。另一名詞 t 1/2為藥物投予後分怖於體內的半衰期。
    5. 藥物血中濃度 (Plasma drug concentration): 等於藥物總吸收量除以分佈體積 [Plasma drug concentration = Dose x S x F / Vd；S- drug salt form (如: aminophylline為ethylenediamine theophylline，其S= 0.8-0.84；theophylline的S = 1)]另外，像aminoglycosides, vancomycin有所謂最高血中濃度 (peak concentration, peak level, Cp及最低血中濃度(trough concentration, trough level, Ct)。一般來說，前者與藥物的治療效果有關，後者則與藥物的毒性有關。
    6. 穩定期 (Steady state): 藥物投予一段時間後(通常約需3-5個半衰期時間)，藥物血中濃度可達一穩定狀態(Cpss)。
    7. 抽血時間 (Sampling time): 即給藥後何時應抽藥物的血中濃度。[多半希望在藥物已達穩定期後再抽血，一般藥物的抽血多抽取最低血中濃度(trough concentration, trough level, Ct)，即於下一次給藥前抽血；而前訴的最高血中濃度 (peak concentration, peak level, Cp)即於給藥已達穩定分佈狀態後抽血。每個藥物的確實抽血時間請詳見藥物各論。]
    8. 有效治療濃度 (Therapeutic drug concentration): 不同的藥物，其有效治療濃度範圍亦不相同，倘若藥物的治療濃度範圍狹窄，則當血中濃度超出範圍時，可能引起副作用的產生，甚至中毒；反之若血中濃度不足治療濃度範圍，則可能導致治療的失敗。

    藥物各論：

    A.Aminoglycoside Antibiotics

    藥物動力學參數:

    A.Digoxin

    A.Carbamazepine

    A.Amitryptyline

    A.Cyclosporine

    1. 抗微生物製劑：
      最高血中濃度 最低血中濃度
      軟組織或其他較 嚴重的感染 較不嚴重的感染 不嚴重的感染 嚴重的感染
      Amikacin 12-16 mcg/mL 25-35 mcg/mL 1-4 mcg/mL < 10 mcg/mL
      Netilmicin 5-8 mcg/mL 8-10 mcg/mL 1 mcg/mL 1-2 mcg/mL
      Gentamicin 5-8 mcg/mL 8-10 mcg/mL 1 mcg/mL 1-2 mcg/mL
      Tobramycin 5-8 mcg/mL 8-10 mcg/mL 1 mcg/mL 1-2 mcg/mL
      Sisomicin > 12 mcg/mL < 2 mcg/mL
      1. 有效治療濃度
      2. 分佈體積 (Vd): 0.25 L/kg
      3. 清除率 (Cl): 正常腎功能者 – 相當於肌酸酐清除率 (Creatinine clearance,Clcr) 血液透析患者 – 1.8 L/hr
      4. 半衰期 (t1/2-正常腎功能): 2-3 小時
    2. 抽血時間 (Sampling Time)

      原則上固定劑量投予至少三次後再抽血較有意義（已達穩定期），一般此類藥物的靜脈注射時間應在三十分鐘至一小時內，因此Cp:應於靜脈注射完成後半小時，或肌肉注射完成後一小時抽血；Ct:應於下次給藥前半小時內抽血。若以single-dose therapy，Cp的數值會很高，因此不需監測Cp數據，但可監測Ct數據。

      其他

      Aminoglycosides的血中濃度與其毒性(耳毒性，腎毒性)的相關性仍有爭議，推論與高的Cp及Ct值有關。Gentamicin, tobramycin及netilmicin，其毒性與持續的Cp > 12-24 mcg/mL或Ct > 2 mcg/mL有關；amikacin則與持續的Cp > 32-34 mcg/mL或Ct > 8-10 mcg/mL有關。

      B.Vancomycin

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 最高血中濃度- 25 to 40 mg/L (< 40-50 mg/L)；最低血中濃度- 10 mg/L (10 5)
      2. 分佈體積 (Vd): 0.7 L/kg (0.5-1 L/kg)
      3. 清除率 (Cl): 0.65 x Clcr
      4. 半衰期 (t1/2-正常腎功能): 7 (6-10) 小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上達穩定期後再抽血較有意義，一般此類藥物的靜脈注射時間應 1小時，因此Cp:應靜脈注射完成後1-2小時抽血；Ct:應於下次給藥前1小時內抽血。

      其他

      Vancomycin並無確切的資料顯示其Cp或Ct與治療的效果相關連，且每位病患的Cp或Ct值應依其感染的部位及菌種而定。Cp應為MIC的5-8倍，Ct應為MIC的1-2倍。

    3. 心臟血管藥物：
    4. 藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 0.8 – 2.0 ng/ml
      2. 有效治療濃度生體可用率(F): 0.6-0.8 (digoxin tablet)；0.8 (digoxin elixir)；0.7-1 (methyldigoxin)
      3. 有效治療濃度分佈體積 (Vd): 7.3 L/kg
      4. 有效治療濃度清除率 (Cl): 57 ml/min + 1.02 x Clcr
      5. 有效治療濃度半衰期 (t1/2-正常腎功能): 1.5-2天
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上，欲測量治療後的血中濃度是否達有效治療濃度，或當更改劑量後，應以達穩定期後(正常腎功能者約需8-10天)再抽血較有意義，並於下次給藥前抽血（trough level）。但若因懷疑中毒，則隨時可抽血檢驗，不過為避免給藥後尚未達分怖相，應於口服藥物後6小時或靜脈注射後至少4小時才可抽血。

      其他

      血中濃度 > 2 ng/mL 視為中毒，而致命性心率不整多發生於濃度 > 3 ng/mL；小兒病患比較能耐受較高的血中濃度(3 - 4 ng/mL)才會顯現出中毒的症狀。

      B.Lidocaine

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 1.5 - 6 mcg/mL (抗心率不整)
      2. 半衰期 (t1/2)、分佈體積 (Vd)、清除率 (Cl)
        正常人 心臟衰竭者 肝硬化患者
      Vd 1.3 L/kg 0.88 L/kg 2.3 L/kg
      αt 1/2 8 min 8 min 8 min
      βt 1/2 100 min 100 min 300 min
      Cl 10 ml/min/kg 6 ml/min/kg 6 ml/min/kg
      Sisomicin > 12 mcg/mL < 2 mcg/mL
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(給藥後6-12小時)再抽血較有意義。一般於靜脈輸注8小時後抽血，或投予負載劑量（loading dose）後靜脈輸注2小時再抽血。

      C.Procainamide

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 4 - 12 mg/L (某些病患需要更高的濃度: 10-15 mg/L)Procainamide的主要活性代謝物 N-acetyl-procainamide (NAPA)有效治療濃度: 6-20 mg/L
      2. 生體可用率(F): 0.85
      3. 分佈體積 (Vd): 2 L/kg (1.48 - 4.3 L/kg)
      4. 半衰期: t 1/2 – 5分鐘； t 1/2 – 3.3小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(口服給藥後12-18小時)再抽血較有意義，口服藥物以抽trough level較具代表性 (但持續釋出劑型則無所謂trough level)；靜脈輸注投予，可於給藥後2小時及12小時抽血。由於NAPA的半衰期約為procainamide的兩倍，因此至少需要24小時才可抽NAPA的血中濃度。

      D.Quinidine

      藥物動力學參數:
        正常人 心臟衰竭者 肝硬化患者 腎病症候群患者
      Vd 2.7-3 L/kg 1.8 L/kg 3.8 L/kg 增加
      Cl 4.7 ml/min/kg 3-3.9 ml/min/kg 降低 增加
      βt 1/2 100 min 100 min 300 min
      Cl 10 ml/min/kg 6 ml/min/kg 6 ml/min/kg
      Sisomicin > 12 mcg/mL < 2 mcg/mL
      1. 有效治療濃度: 1-8 mg/L (依測定的方式而不同)
      2. 生體可用率(F): 0.7-0.8
      3. 分佈體積 (Vd)；、清除率 (Cl)
      4. 半衰期: 7小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期(2天)後再抽血較有意義，口服藥物以抽trough level較具代表性。

    5. 抗痙攣藥物
    6. 藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 4-12 mg/L [游離態(未結合態- free)濃度: 1-3 mg/L]
      2. 生體可用率(F): 0.7 - 0.8
      3. 分佈體積 (Vd): 1.4 L/kg (0.8 - 2 L/kg)
      4. 清除率 (Cl): 0.064 L/hr/kg
      5. 半衰期: 15小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(2-6天，初用者約需一個月)再抽血較有意義，並以抽trough level較具代表性。(當血清中蛋白質偏低時，會改變此藥的蛋白結合，應加測游離態藥物濃度)

      B.Phenobarbital

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 15 - 35 mcg/mL (某些病患需要更高的濃度: 40 mcg/mL)
      2. 生體可用率(F): 0.8-1
      3. 分佈體積 (Vd): 0.6- 0.7 L/kg
      4. 清除率 (Cl): 4 ml/hr/kg
      5. 半衰期: 5天
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(20-30天)再抽血較有意義，口服多以抽trough level較具代表性。靜脈投予時，應於輸注後至少1小時再抽血。

      C.Phenytoin

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 10 - 20 mcg/mL [游離態(未結合態- free)濃度: 1-3 mg/L]
      2. 生體可用率(F): 0.7-1
      3. 分佈體積 (Vd): 0.65 L/kg
      4. 清除率 (Cl): 依藥物血中濃度而定
      5. 半衰期: 22 小時 (7 - 42小時，依藥物血中濃度而定)
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(8-50天，與劑量相關)再抽血較有意義，欲監測治療效果以抽trough level為主(但若欲判斷藥物副作用則可抽Cp)。靜脈投予時，應於輸注後至少1小時再抽血。(當血清中白蛋白質偏低時，會改變此藥的蛋白結合，應加測游離態藥物濃度)

      D.Valproic acid

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 50 - 100 mcg/mL (某些病患可能需要150 mcg/mL)[游離態(未結合態- free)濃度: 5-10 mg/L]
      2. 生體可用率(F): 1
      3. 分佈體積 (Vd): 0.14 L/kg (0.1-0.5 L/kg)
      4. 清除率 (Cl): 成人 - 8 ml/hr/kg；小孩 - 12 ml/hr/kg
      5. 半衰期: 成人 - 10~12小時；小孩 - 6~8小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(2-4天)再抽血較有意義，且以抽trough level為主。(當血清中白蛋白質偏低時，會改變此藥的蛋白結合，應加測游離態藥物濃度)

    7. 抗憂鬱藥物
    8. 藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 125 - 210 ng/mL(amitriptyline + nortriptyline)
      2. 半衰期: 15 (9 - 25)小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(3-8天，腎功能異常者時間會延長)再抽血較有意義，並以抽trough level較具代表性。

      B.Desipramine

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 75 - 150 ng/mL (老年病患可能需要更高的濃度: 200 ng/mL)
      2. 生體可用率(F): 0.8-1
      3. 分佈體積 (Vd): 33 to 42 L/kg
      4. 半衰期: 17.1 (14.3 - 24.7)小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      原則上應以達穩定期後(2.5-11天)再抽血較有意義，口服多以抽trough level較具代表性。

      C.Imipramine

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: > 200 ng/mL (內因性憂鬱症)；200 - 225 ng/mL (至少> 140 ng/mL – 青春期前憂鬱症狀)[以上數值指imipramine + desipramine的濃度]
      2. 生體可用率(F): 0.94 - 0.96
      3. 分佈體積 (Vd): 10 - 20 L/kg
      4. 半衰期: 6 -18 小時 (小孩: 6 - 15小時，老年人: 25 - 30小時).
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(2-5天)再抽血較有意義，欲監測治療效果以抽trough level為主。

      D.Nortriptyline

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 50 - 150 ng/mL
      2. 生體可用率(F): 0.6
      3. 分佈體積 (Vd): 15 to 27 L/kg
      4. 半衰期: 15 -39小時 [老年人: 可能 > 90小時；慢性腎衰竭: 25.2小時(14.5 – 140小時)]
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(4-20天)再抽血較有意義，欲監測治療效果以抽trough level為主。

    9. 其他藥物
    10. 藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 全血150 - 400 mcg/mL [HPLC, FPIA (monoclonal), Monoclonal RIA]全血200 - 800 mcg/mL [FPIA (polyclonal), Polyclonal RIA]確實有效濃度依所移植的器官種類及移植後的時間長短而訂
      2. 生體可用率(F): 0.1 - 0.89 (Neoral比傳統劑型高23%)
      3. 分佈體積 (Vd): 3.5 - 13 L/kg
      4. 半衰期: 19小時 (10 - 27小時)
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(2-10天)再抽血較有意義，且以抽trough level為主。

      其他

      於用藥的前幾週或更改給藥劑型時，應多次監測血中濃度，病患經過幾個月後情況穩定時，可減少監測次數。Cyclosporine 應抽3-5毫升全血，置於紫頭試管(K3-EDTA)送檢。

      B.Lithium

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 燥症：急性期- 0.8~1.5 mEq/L (1~1.5 mEq/L)；慢性- 0.6~0.8 mEq/L (0.6-1.2 mEq/L)； 鬱症：0.3~0.6 mEq/L
      2. 生體可用率(F): 1
      3. 分佈體積 (Vd): 0.7 L/kg
      4. 清除率 (Cl): 0.25 x Clcr
      5. 半衰期: t 1/2 - 6小時； t 1/2 - 20小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      常規上多以達穩定期後(5-7天，腎功能異常者時間會延長)再抽血較有意義，且以晨間給藥前抽血為主；或夜間給藥後至少須等10-12小時才可抽血。

      其他

      雖穩定期後需要7天，但此藥可能需14-21天才有療效。Lithium在調整劑量期間，應每4-7天監測一次血中濃度，之後可每1-3個月監測一次血中濃度。

      C.Methotrexate

      藥物動力學參數:
      1. 有效治療濃度: 依醫師治療處方而定；最低細胞毒性濃度為10 –8 M
      2. 毒性濃度: 藥物血中濃度 > 1 x 10–7 M 超過 48小時或在給藥後48小時的藥物血中濃度 > 1 x 10–6 M (需要增加解毒劑leucovorin的劑量)；藥物中樞神經的濃度持續 > 10–8 M
      3. 生體可用率(F): 1 (劑量 < 30mg/m2)；不定(劑量 > 80mg/m2)
      4. 分佈體積 (Vd): 0.7 L/kg
      5. 清除率 (Cl): 1.6 x Clcr
      6. 半衰期: 3小時 (MTX血中濃度 > 5 x 10–7 M)；10小時 (MTX血中濃度 < 5 x 10–7 M)
      抽血時間 (Sampling Time)

      抽藥物血中濃度多用於高劑量MTX給藥時，或用於調整解毒劑leucovorin的劑量。本院監測MTX血中濃度時間如下: (MTX 給藥時間為 Day 1上午9:00，infusion 3小時，Day 1中午12:00 (T0): 用於Osteosarcoma時，T0應 > 1000 uM ，否則下次給藥劑量應提高。 Day 1下午6:00 (T6): 利用T0與T6計算MTX half-life (應 < 3-5hr)

      Day 2中午12:00 (T24): 用於調整Leucovorin劑量 (T24應 < 5 uM)

      Day 3上午8:00 (T44) : 用於調整Leucovorin劑量 (T44應 < 1 uM)

      Day 4上午8:00 (T68): 用於追蹤MTX濃度 (應至 < 0.05 uM止)

       

      其他

      MTX達穩定期需要12-24小時。解毒劑Leucovorin應於MTX開始給藥後的24小時投予(即Day 2上午9:00)，劑量如下:St. Jude’s Leucovorin Rescue Regimen

      MTX 血中濃度(uM, 1x 10-6 M) Leucovorin 劑量(mg/m2)
      90-100 1000 q3h IV
      80-90 900 q3h IV
      70-80 800 q3h IV
      60-70 700 q3h IV
      50-60 600 q3h IV
      40-50 500 q3h IV
      30-40 400 q3h IV
      20-30 300 q3h IV
      15-20 200 q3h IV
      10-15 150 q3h IV
      5-10 100 q3h IV
      2-5 50 q6h IV
      1-2 25 q6h IV or PO
      0.5-1 15 q6h IV or PO
      0.1-0.5 15 q12h IV or PO
      0.05-0.1 5 q12h PO or IV
      < 0.05 (0.5x 10-7) 停用

      註: 如果病患耐受性佳(無噁心、嘔吐、口炎、腹瀉、胃腸出血、肝腎 功能變差等不良反應出現)，Leucovorin劑量可採較低者實施。

      D.Theophylline

      藥物動力學參數:

      不同疾病會影響theophylline清除率，其真正的清除率應乘以下列因子:吸煙 - 1.6/鬱血性心衰竭 - 0.4/急性肺水腫 - 0.5/急性病毒性疾病- 1.6/肝硬化 - 0.5/嚴重阻塞性肺疾病 - 0.8/肥胖 - 理想體重比值

      1. 有效治療濃度: 5 - 15 mg/L (血中濃度 > 20 mg/L副作用的發生會較頻繁及嚴重)
      2. 生體可用率(F): 1
      3. 分佈體積 (Vd): 0.48 L/kg
      4. 清除率 (Cl): 0.04 L/hr/kg
      5. 半衰期: 成人 - 8.3 (6~12)小時；小孩 - 1.2 ~7小時；早產新生兒 - 54 ~76 小時急性肺水腫 - 19 (3.1~82) 小時；慢性阻塞性肺疾病, > 60歲, 非吸煙者 - 平均11小時肝硬化 - 平均32小時；急性肝炎 - 平均19.2小時； 吸煙者 - 3~5小時
      抽血時間 (Sampling Time)

      Cp: 靜脈注射負荷劑量完成後半小時或持續點滴6-8小時後抽血；口 服快速釋放劑型或水劑時 - 給藥後1~2小時；口服持續釋放劑型時 - 給藥後3~12小時 (一日給藥一次時，應於給藥後8~12小時抽血)。

      Ct: 給藥前抽血

      其他

      與治療的效果及毒性較相關的為Cp，而非Ct；懷疑短暫中毒或調整持續釋放劑型之劑量時可同時測 Cp及Ct。當theophylline於體內蛋白結合率降低時 (早產新生兒、老年人、未矯正之酸中毒、懷孕第三期的婦女)，應加測游離態藥物濃度(所建議之游離態藥物濃度為 6-12 mg/L)

      參考資料：

      1. Basic Clinical Pharmacokinetics 2nd 1988
      2. Micromedex 2001
      3. Applied Pharmacokinetics (Principles of Therapeutic Drug Monitoring) 3rd edition 1992
      4. Therapeutic Drug Monitoring 1995
     

    藥物的交互作用

    作者：曾碧萊

    一、藥物交互作用：

    最常見的藥物交互作用包括藥物與藥物間及藥物與食物間的交互作用，另外藥物亦可能與環境化學物、吸煙、喝酒、疾病狀態及化學檢驗室的檢查方法等有交互作用，本篇主要著重於藥物與藥物間的交互作用。

    藥物交互作用顯著性可依下列項目分類：

    Moderate --- 加重病情，需要額外醫療處理

    Minor --- 結果輕微，不影響治療亦不需額外處理

    Established : proven to occur in well controlled studies (確定的)

    Probable: very likely, but not proven clinically (極可能的)

    Suspected: may occur, some good data, but needs more study (懷疑的)

    Possible: could occur, but data are very limited (可能的)

    Unlikely: doubtful, no good evidence of an altered clinical effect (不太像的)

    Significance rating Severity Documentation
    1 Major Suspected or >
    2 Moderate Suspected or >
    3 Minor Suspected or >
    4 Major/Moderate Possible
    5 Minor Possible
    Any Unlikely

    (下列藥物各論除warfarin外，其他藥物多以顯著性分類於1、2級者列出，因為較具臨床意義)

    1. Onset：Rapid (24 hr之內)，Delayed (幾天~幾週)
    2. Severity：Major --- 危及生命或造成永久性傷害
    3. Documentation:
    4. Significance(顯著性分類)：
    藥物交互作用機轉之分類：

    藥物的吸收速率或吸收量、分佈、代謝、排泄，受其他藥物的影響而改變。此可由藥物動力學參數的改變得知。其中影響藥物代謝多半導因於影響肝臟內的混合氧化酵素(cytochrome P450)，以下將影響cytochrome P450的藥物列出:

    CYP酵素 Inhibitor (抑制劑) Inducer (誘導劑) Substrate
    1A2 Mexiletine, Fluvoxamine Omeprazole, Rifampin Acetaminophen, Amitriptyline, Clomipramine, Imipramine, Theophylline
    2C8-10 Cimetidine, Fluoxetine, Fluconazole, Omeprazole Phenobarbital, Rifampin Diclofenac, Diazepam, Ibuprofen, Losartan, Phenytoin, S-Warfarin
    2C18-19, Fluoxetine, Ketoconazole, Omeprazole   Diazepam, Naproxen, Omeprazole, Propranolol
    2D6 Amiodarone, Cimetidine, Fluoxetine, Fluphenazine, Haloperidol, Quinidine,   Clomipramine, Codeine, Dextromethophan, Fluoxetine, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletine, Nortriptyline, Propafenone, Propoxyphene, Risperidone, Timolol, TCAs, Venlafaxine
    2E1   Ethanol, Isoniazid Acetaminophen, Chlorzoxazone, Halothane, Theophylline
    3A3 Cimetidine, Ranitidine   Erythromycin, Midazolam
    3A4 Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazole, Fluoxetine, Grapefruit juice, Itraconazole Ketoconazole, Verapamil Barbiturates, Carbamazepine, Dexamethasone, Glucocorticoids, Macrolide antibiotics, Phenytoin, Rifampin Alprazolam, Amiodarone, Astemizole, Azithromycin, Carbamazepine, Clarithromycin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Hydrocortisone, Ketoconzole, Lidoxaine, Lovastatin, Midazolam, Nifedipine, Progesterone, Protease inhibitors, Simvastatin, Tacrolimus, Tamoxifen, Terfenadine, Triazolam, TCAs
    3A5     Lovastatin, Midazolam, Nifedipine

    在不影響藥物動力學下，某藥物改變了病患對另一藥物的反應。

    1. 藥物動力學方面 (Pharmacokinetic)：
    2. 藥物藥效學方面 (Pharmacodynamic)：

    二、加護中心常用藥物的交互作用各論：

    1. 心臟藥物：
    2. Amiodarone
      Severity /significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Digoxin 降低digoxin分佈體積、降低腎臟及非腎臟的排除 delay 增加digoxin 毒性
      Major / 1 Quinidine 不明 delay 增加quinidine濃度及毒性
      Major / 1 Warfarin 抑制warfarin 代謝 delay 增加warfarin抗凝血作用
      Major / - Propranolol 心臟方面的加成作用 rapid 增加心臟作用
      Major / - Rifampin 增加amiodarone 代謝 delay 降低amiodarone作用
      Moderate / 2 Phenytoin 減少phenytoin 代謝 增加amiodarone 代謝 delay 增加phenytoin作用 降低amiodarone作用
      Antihypertensive agents (Beta blockers、ACEIs、Diuretics、Calcium blockers)
      Severity /significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Verapamil – Beta blockers Verapamil抑制某些Beta blockers 的代謝 rapid 加成心臟作用
      Moderate/2 Phenothiazines – Propranolol 抑制propranolol肝臟代謝 delay 增加藥物療效
      Moderate/2 Propafenone – Propranolol 抑制propranolol肝臟首度效應及代謝 rapid 增加propranolol療效
      Moderate/2 Methimazole, Propylthiouracil – Propranolol 降低propranolol首度效應及分佈體積 delay 增加propranolol療效
      Moderate/2 Insulin – Beta blockers Beta blockers遮掩低血糖所呈現的交感神經症狀 rapid 延長低血糖時間
      Moderate/2 Itraconazole、Erythromycin– Felodipine 抑制felodipine代謝 delay 增加felodipine濃度、副作用
      Moderate/2 Barbiturates、Carbamazepine、Phenytoin – Felodipine 可能增加felodipine代謝 delay 降低felodipine療效
      Moderate/ 2 NSAIDs 拮抗降血壓效果 delay 降低降壓作用
      Diltiazem
      Severity /significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate /2 Carbamazepine 可能抑制carbamazepine的代謝 delay 增加carbamazepine 作用或毒性
      Moderate /2 Midazolam、Triazolam 降低midazolam 的代謝 減少triazolam首度效應 rapid 增加midazolam 作用增加triazolam 作用
      Moderate /2 Quinidine 抑制quinidine的代謝 delay 增加quinidine 作用或毒性
      Digoxin
      Severity /significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Amiodarone、Verapmil、Quinidine、Propafenone 降低分佈體積、降低腎臟及非腎臟的排除 delay 增加digoxin 毒性
      Major / 1 Cyclosporine 不明 delay 增加digoxin作用及毒性
      Major / 1 Diuretics 利尿劑增加鉀、鎂離子的排除 delay 增加digoxin心律不整毒性
      Major / 1 Erythromycin、Tetracyclines 減少digoxin受胃腸細菌叢的代謝 delay 增加digoxin 毒性
      Major / - Fluoxetine 不明(可能取代出digoxin 或減少digoxin排除) delay 增加digoxin 毒性
      Moderate / - Diltiazem 減少digoxin腎臟或/及非腎臟的排除 delay 增加digoxin 毒性
      Moderate / 2 Indomethacin 減少digoxin腎臟排除 delay 可能增加digoxin作用及毒性
      Moderate / 2 Itraconazole 不明 delay 增加digoxin 毒性
      Moderate / 2 Metoclopramide、 Cholestyramine、Kaolin 減少digoxin的吸收 delay 降低digoxin 作用
      Moderate / 2 Thioamines 不明 delay 可能增加digoxin作用及毒性
      Moderate / 2 Thyroid hormones 不明 delay 可能 digoxin 作用
      Ticlopidine
      Severity /significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / - Aspirin 加成抑制血小板凝集作用 delay 增加出血
      Moderate / - Antacids 減少ticlopidine吸收 rapid 降低ticlopidine作用
      Moderate / - Phenytoin 抑制phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate / - Theophylline 抑制theophylline代謝 delay 增加theophylline作用
      Warfarin
      增加warfarin代謝 增加前凝血因子 減少warfarin吸收 其他因素
      Barbiturates Estrogens Cholestyramine Azathioprim
      Carbamazepine Vit K Sucralfate Antithyroid agents
      Phenytoin (chronic)     Chlordiazepoxide
      Rifampin     Chlorpromazine
            Spironolactone
      抑制血小板凝集 抑制前凝血因子 具造成潰瘍傾向的藥物 其他因素
      Cephalosprins (cefamandol、Cefotetan、cefoperazone、moxalactam) Quinidine NSAIDs Ca. antagonists
      Salicylates Potassium products Streptokinase
        Salicylates  
      LMW heparin   Adrenal corticosteroids  
      Salicylates (aspirin)      
      NSAIDs      
      減少維生素K 從蛋白結合處取代出warfarin 抑制warfarin代謝 其他因素
      Oral Antibiotics can ↑ or ↓ an INR Check an INR 3days after patient begins drugs Chloral hydrate Alcohol (acute ingestion) Acarbose
      Furosemide Allopurinol Acetaminophen
      Gemfibrozil Amiodarone Alteplase
      Nalidixic acid Azithromycin Ciprofloxacin
      Phenytoin (initial) Basctrim Flutamide
      Sulfonamides Cimetidine Isoniazid
      Salicylates Chloramphenicol Lovastatin
      Sulfonylureas Danazole Minocycline
        Enoxacin Tamoxifen
        Erythromycin Tetracycline
        Fluconazole Thyroid hormone
        Fluoxetine Vit E
        Gemfibrozil  
        Itraconazole  
        Ketoconazole  
        Metronidazole  
        Omeprazole  
        Propoxyphen  
        Ranitidine  
        TCAs  

      Nortriptyline & Amitriptyline have been reported

      1. 減少warfarin抗凝血作用的藥物
      2. 增加出血傾向的藥物
      3. 增強warfarin抗凝血作用的藥物
    3. 胃腸藥物：
    4. Antacids、Sucralfate
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate / 2 Ketoconazole Antacids減少ketoconazole吸收 delay 降低ketoconazole療效
      Moderate/- Lansoprazole 降低lansoprazole生體可用率 rapid 降低lansoprazole療效
      Moderate/- Neutral phosphate 減少phosphate的吸收 rapid 降低phosphate療效
      Moderate / 2 Phenytoin 減少phenytoin的吸收 delay 降低phenytoin療效
      Moderate / 2 Quinolones 減少quinolones的吸收 rapid 降低quinolones療效
      Moderate / 2 T4 干擾T4傳遞 delay 降低T4療效
      Moderate / 2 Tetracyclines 減少tetracyclines吸收 delay 降低tetracyclines療效
      Cimetidine
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Warfarin 抑制肝臟代謝 delay 增加出血
      Major / - Meperidine, Morphine 抑制肝臟代謝 rapid 增加morphine、meperidine作用
      Moderate/2 Carvedilol, Labetalol Propranolol, 抑制肝臟代謝 rapid 增加beta-blockers 作用
      Moderate/2 Carbamazepine, Phenytoin 抑制肝臟代謝 delay 增加phenytoin, carbamazepine作用或毒性
      Moderate/2 Diltiazem, Nifedipine, Nisodipine 抑制肝臟代謝 delay 增加Ca-antagonists 作用
      Moderate/2 Ketoconazole 減少ketoconazole吸收 delay 降低ketoconazole作用
      Moderate/2 Lidocaine, Quinidine, Procainamide 抑制肝臟代謝 rapid 增加lidocaine、quinidine、procainamide 作用
      Moderate/2 Metformin 可能降低腎臟排除 rapid 增加metformin作用
      Moderate/2 Theophylline 抑制肝臟代謝 delay 增加theophylline毒性
      Moderate / - Midazolam 抑制肝臟代謝 delay 增加midazolam作用
      Moderate / - Sulfonylureas 抑制肝臟代謝 delay 增加sulfonylureas作用
      Moderate / - TCAs 抑制肝臟代謝 delay 增加TCAs作用
      Cisapride
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Azoles/ Macrolides 抑制 cisapride 的代謝 delay 增加心臟毒性
      Major / 1 Class IA、III antiarrhythmias 加成延長QT interval作用 rapid 增加心臟毒性
      Major / - Antidepressants 減少 cisapride 的代謝 rapid 增加心臟毒性
      Moderate/ 2 Nifedipine 增加nifedipine吸收速率 rapid 增加nifedipine藥效及副作用
      Omeprazole
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate / - Diazepam、Triazolam 延緩diazepam、triazolam的代謝及排除 delay 增加diazepam、triazolam 作用
      Moderate / 2 Ketoconazole, Itraconazole omeprazole、lansoprazole會減少itraconazole、ketoconazole的吸收 delay 降低itraconazole、ketoconazole的作用
      Moderate / - Warfarin 減少warfarin的代謝 delay 增加出血
      Ranitidine
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate / 2 Ketoconazole 減少ketoconazole的吸收 delay 減少ketoconazole的作用
      Moderate / - Metformin 減少metformin排除 rapid 增加metformin的作用
      Moderate / - Warfarin 減少warfarin代謝 delay 增加出血
    5. 其他藥物
    6. Barbiturates (Phenobarbital, Primidone)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate/ 2 Corticosteroids 增加corticosteroids肝臟代謝 delay 降低corti-costeroids作用
      Moderate/ 2 Metronidazole 增加metronidazole肝臟代謝 delay 降低metronidazole作用
      Moderate/ 2 Nifedipine, Felodipine 增加nifedipine, felodipine肝臟代謝 delay 降低nifedipine, felodipine作用
      Moderate/ 2 Propranolol 降低propranolol生體可用率 rapid 降低propranolol作用
      Moderate/ 2 Valproic acid 降低 barbiturates 肝臟代謝 delay 增加barbiturates作用,毒性
      Benzodiazepines - BZDs (Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Trizaolam)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Moderate/ 2 Azoles 減少BZDs 代謝 rapid 增加BZDs 濃度或CNS抑制作用
      Moderate/ 2 Erythromycin 減少BZDs 代謝 rapid 增加BZDs 濃度或CNS抑制作用
      Carbamazepine
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Macrolides 抑制 carbamazepine 的代謝及其清除 rapid 增加carbamazepine濃度或毒性
      Moderate/ 2 Fluoxetine 可能抑制 carbamazepine的代謝 delay 增加carbamazepine濃度或毒性
      Moderate/ 2 Haloperidol 增加 haloperidol肝臟代謝，而haldol則抑制carbamazepine的代謝 dealy 降低haloperidol作用，增加carbamazepine作用
      Moderate/2 Isoniazid Isoniazid可能抑制 carbamazepine的代謝；carbamazepine 則增加isoniazid分解成具肝毒性的代謝物 delay 增加carbamazepine濃度或毒性；增加isoniazid肝毒性
      Moderate/2 Valproic acid 多重機轉 delay 降低valproic acid濃度及藥效
      Moderate/2 Verapamil 損害 carbamazepine肝臟代謝 dealy 增加carbamazepine濃度或毒性
      Cyclosporin (CSA)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Phenytoin 減少CSA的吸收及增加其代謝 delay 降低CSA濃度及藥效
      Major / 1 Rifampin 增加CSA代謝 delay 降低CSA濃度
      Major / 1 Sulfonamides 不明 delay 降低CSA作用，增加腎臟毒性
      Moderate/2 Amiodarone、Diltiazem、 Verapamil、Azoles、Macrolides、Androgens 抑制 cyclosporin 代謝 delay 增加cyclosporine濃度或腎臟毒性
      Moderate/2 Carbamazepine 增加 cyclosporin 肝臟代謝 delay 降低cyclosporin濃度及藥理作用
      Moderate/2 Colchicine 不明 delay 併用後可能產生嚴重副作用(胃腸、肝臟、腎臟及神經肌肉方面)
      Moderate/ 2 Digoxin 不明，可能與藥物動力學有關 delay 增加digoxin濃度及毒性
      Moderate/2 Imipenem/ Cilastatin 加成或協同藥物的副作用 delay 可能增加中樞神經副作用
      Moderate/2 Metoclopramide 增加胃排空使得CSAs吸收增加 delay 增加cyclosporin的免疫抑制作用及毒性
      Phenytoin
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Dopamine Dopamine 可能會排空cate-cholamines、phenytoin 具心肌壓抑作用 rapid 嚴重的低血壓、甚至心臟停止
      Moderate/2 Acetaminophen 誘導肝臟酵素，增加代謝 delay 降低 acetaminophen作用及增加其肝毒性
      Moderate/2 Amiodarone 增加amiodarone代謝 減少phenytoin代謝 delay 降低aminodarone作用、增加 phenytoin作用
      Moderate/ 2 Bactrim 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/ 2 Carbamazepine 增加carbamazepine肝臟代謝； carbamazepine可能降低 phenytoin的生體可用率及改變代謝 dealy 降低carbamazepine濃度；phenytoin濃度可能上升或下降
      Moderate/2 Chloramphenicol 改變 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/2 Cimetidine 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate /2 Corticosteroids 誘導肝臟酵素，增加steroids代謝 delay 降低steroids作用
      Moderate/2 Fluconazole、Itraconazole 抑制 phenytoin代謝 phenytoin會增加itraconazole代謝 delay 增加phenytoin作用 降低itraconazole作用
      Moderate/2 Fluoxetine 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/2 Folic acid 改變 phenytoin代謝步驟 delay 降低phenytoin濃度
      Moderate/2 Isoniazid 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/ 2 Mexiletine 增加 mexiletine 肝臟代謝 dealy 降低mexiletine作用
      Moderate/ 2 Mexiletine 增加 mexiletine 肝臟代謝 dealy 降低mexiletine作用
      Moderate/ 2 Nisoldipine 增加 nisoldipine 肝臟首度效應 dealy 降低nisoldipine作用
      Moderate/2 Primidone 可能改變 primidone肝臟代謝 delay 增加luminal 濃度
      Moderate/2 Rifampin 增加 phenytoin代謝 delay 降低phenytoin濃度
      Moderate/2 Theophylline Phenytoin增加theophyllin代謝、 Theophylline促進phenytoin代謝 delay 降低兩種藥物的作用
      Moderate/2 Ticlopidine 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/2 Trimethoprim 抑制 phenytoin代謝 delay 增加phenytoin作用
      Moderate/2 Sucralfate 可能降低 phenytoin 的吸收 delay 降低phenytoin作用
      Moderate/2 Warfarin Phenytoin 初用會自蛋白結合處取代出warfarin; 隨後會誘導肝臟酵素增加warfarin代謝 delay 初用會增加出血； 之後會降低 warfarin 作用
      Moderate/2 Valproic acid Valproic acid取代出phenytoin，並可能抑制其代謝；phenytoin增加valproic acid 代謝 delay 增加phenytoin作用；降低valproic acid作用
      Rifampin
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Corticosteroids 增加 corticosteroids 的代謝 delay 降低steroids作用
      Major / 1 Isoniazid 改變 isoniazid 的代謝 delay 增加肝毒性
      Major / - Amiodarone 增加amiodarone的代謝 delay 降低amiodarone作用
      Moderate/ 2 Azole anti-fungal agnets 增加 azoles 肝臟代謝、 ketoconazole干擾rifampin吸收 delay 降低兩類藥物的作用
      Moderate/ 2 Haloperidol 增加 haloperidol 肝臟代謝 delay 降低haloperidol作用
      Moderate/ 2 Indinavir 增加 indinavir 肝臟代謝 delay 降低indinavir作用
      Moderate/ 2 Phenytoin 增加 phenytoin 肝臟代謝 delay 降低phenytoin作用
      Moderate/ 2 Sulfonylureas 增加 sulfonylureas 肝臟代謝 delay 降低sulfonylureas作用
      Moderate/ 2 Theophylline 增加 theophylline 肝臟代謝 delay 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Verapamil 增加 verapamil的肝臟代謝 rapid 降低verapamil作用
      Moderate/ 2 Warfarin 增加 warfarin 的代謝 delay 降低warfarin作用
      Moderate/ - Propranolol 增加藥物肝臟代謝 delay 降低Carvedilol、propranolol、propafenone作用
      Nondepolarizing muscle relaxants (neuromuscular blockers –NMBs)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Aminoglycosides 明顯的藥理協同作用 rapid 增加肌肉鬆弛作用
      Moderate/ 2 Carbamazepine 不明 rapid NMBs作用時間縮短或降低
      Moderate/ 2 Magesium sulfate 加強藥理作用 rapid 增加NMBs作用；可能導致呼吸抑制
      Moderate/ 2 Phenytoin 改變 pancuronium 的代謝 rapid Pancuronium作用時間縮短或降低
      Moderate/ 2 Theophyllines 拮抗作用 rapid 拮抗NMB作用
      Moderate/ 2 Vancomycin 可能影響神經突觸前、後的myoneural 功能及具藥理協同作用 rapid 增加肌肉鬆弛作用
      Moderate/ 2 Verapamil 阻斷肌肉神經突觸後的鈣離子通道 rapid 增加肌肉鬆弛作用
      Theophylline Blockers (NMB)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / - Imipenem 增加 theophylline中樞神經作用 delay 增加theophylline毒性(發作)
      Moderate/ 2 Adenosine Theophylline 拮抗 adenosine受體 rapid 降低adenosine作用
      Moderate/ 2 Beta blockers 拮抗theophylline藥理作用 delay 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Cimetidine 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Diltiazem 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Macrolides 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加theophylline及 降低erythromycin濃度
      Moderate/ 2 Neuromuscular 拮抗NMB藥理作用 rapid 與劑量相當的拮抗NMB作用
      Moderate/ 2 Phenytoin 增加theophylline及dilantin 代謝 delay 降低兩種藥物的作用
      Moderate/ 2 Primidone 增加 theophylline 代謝 delay 降低theophylline作用
      Moderate/2 Quinolones 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Rifampin 增加 theophylline 代謝 delay 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Thioamines Thyroid Hormones 甲狀腺機能低下會降低theophylline的排除 甲狀腺機能亢進會增加theophylline的排除 delay 增加theophylline濃度 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Ticlopidine 干擾 theophylline 的排除 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      其他藥物 Blockers (NMB)
      Severity/ significance 影響的藥物 作用機轉 Onset 附註
      Major / 1 Gemfibrozil – HMG-CoA reductase inhibitors 不明 delay 可能會產生嚴重的肌病變或橫紋肌溶解
      Major / - Haloperidol – Lithium 不明 delay 增加中樞副作用、發燒、白血球增加
      Moderate/2 Itroconazole – HMG-CoA reductase inhibitors Itroconazole抑制 HMG-CoA reductase inhibitors 肝臟代謝 rapid 增加HMG-CoA reductase inhibitors濃度及毒性 (橫紋肌溶解)
      Moderate/ 2 Cimetidine 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Diltiazem 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Macrolides 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加theophylline及 降低erythromycin濃度
      Moderate/ 2 Neuromuscular 拮抗NMB藥理作用 rapid 與劑量相當的拮抗NMB作用
      Moderate/ 2 Phenytoin 增加theophylline及dilantin 代謝 delay 降低兩種藥物的作用
      Moderate/ 2 Primidone 增加 theophylline 代謝 delay 降低theophylline作用
      Moderate/2 Quinolones 抑制 theophylline 肝臟代謝 delay 增加 theophylline濃度及毒性
      Moderate/ 2 Rifampin 增加 theophylline 代謝 delay 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Thioamines Thyroid Hormones 甲狀腺機能低下會降低theophylline的排除 甲狀腺機能亢進會增加theophylline的排除 delay 增加theophylline濃度 降低theophylline作用
      Moderate/ 2 Ticlopidine 干擾 theophylline 的排除 delay 增加 theophylline濃度及毒性

      Reference：

      1. Micromedex 2001
      2. Drug Interaction Facts 1999
      3. Drug Interactions 3rd edition 1994
      4. Evaluations of drug interactions 1993
      5. Adverse Drug Reaction Bulletin Feb 1999 No. 194
     

    止痛、鎮定與肌肉鬆弛劑的使用

    作者：李琳

    前言

    重症病患住進加護病房之後，常需要各式監視器與維生系統，這些器具在合併諸如呼吸器，引流管以及不時的噪音干擾，常造成病患生理、心裡的障礙，因此適度的使用止痛、鎮定與肌肉鬆弛劑確實能協助醫護人員對病患的照顧，減少他們的焦慮，疼痛等不適，以期配合治療渡過病危難關。

    使用的時機：

    加護病房的病患常須正壓式呼吸（mechanical ventilation）渡過呼吸衰竭的危機。由於這些治療常須先設立人工氣道，治療過程中病患將經歷諸如恐懼，焦慮，無法說話，間歇性抽痰，氣促，咳嗽或者是呼吸器與病患不協調等問題。尤其當病患有氣道壓力過高或氧合衰竭的問題時，根據美國重症醫學統計，已成1990年代最常使用鎮定劑的原因。現代重症醫療在呼吸器功能的進步已可減少病患對深度鎮定的需求。例如當病患使用SIMV或PSV模式呼吸時，病患與機器間的同步化協調較一致，重症醫師就只須較淺的鎮定劑使用即可。最近這些年來，以較淺的鎮定劑與較佳的模式與病患一致的互動，已成風潮。然而假若病患因重度的肺水腫（如ARDS）而須要特殊模式諸如High frequency ventilation（高頻振動換氣），高程次的吐氣末正壓（PEEP）或inverse ratio ventilation（增長吸氣時間換氣）時，我們就應採用深度麻醉合併神經肌肉鬆弛劑，若病人已進入逐漸可脫離呼吸器（weaning）時，我們就應採淺度鎮定。倘若病患是重度氣道阻塞（諸如重積型氣喘），我們常需要延長他們的吐氣時間（I/E=1/4~1/6）以避免氣體捕捉與氣壓傷害的問題，對於這類病患的呼吸器與病患協調性也最難處理，因此深度鎮定確有其必要性。

    對加護病房患者如何控制其焦躁，常常不易。由於加護病房內環境的影響，日夜規律常被破壞，再加上心理的壓力及生理疼痛，以至於病患想要安眠一夜幾乎不可能。過去一些文獻研究顯示許多手術後的病患的低頻腦電波睡眠與動眼期睡眠均呈現間歇性被打斷，以致無法達成充足入睡（4）。在加護病房中長期失眠會增加病房心識喪失，精神病產生等問題，不過一般常用的鎮定劑治療常未考慮病患的日夜睡眠狀況，可能更不利於病人日間神識。最近新研發上市的鎮定劑propofol具有迅速作用可解決這些問題，讓醫護人員夜間可迅速引導病人入睡，白天迅速催醒病患。

    爾蒙均大量增加。血中的腎上腺髓質素上升，氮素呈負向平衡，等等。病人常有發燒，氧耗量大增。如何提昇供氧量（O2 delivery），減少耗氧量(O2 consumption)以求得正向平衡，據信可取得病人較佳的預後（5）加護病房患者施以鎮定治療後可降低氧耗量。在大動脈手術患者給予鎮定劑後可使耗氧量減少25%（6）腦外傷患者施予鎮定劑亦可減少腦耗氧量。有文獻顯示對這些病人終止鎮定劑治療會增加腦耗氧量達150%（7）對於清醒，躁動病患若合併喘、心跳過速應施予鎮定治療合併供氧以期達到氧氣供需平衡。

    重症病人常伴隨著冠心症的問題。當病人因疼痛，焦慮，局促不安時常伴隨著心跳加速，血壓升高等不利心肌缺氧的症候。鎮定與止痛劑使用後可降低這些不適，減少腎上腺髓質素分泌使病人組織與心肌耗氧量降低。手術後心臟缺氧狀況常影響許多外科病人的預後（8），手術後的疼痛，侷促及全身的壓力均會影響心跳，血壓進而增加心肌缺氧的機會，因此適度的鎮定，止痛劑使用應可減少心肌耗氧量，進而改善病人的預後。

    1. 協助正壓式呼吸：
    2. 睡眠：
    3. 控制細胞代謝：
    4. 減少心肌缺氧的機會：

    睡眠不足對呼吸的影響：

    失眠現象在ICU病人十分常見，但它對重症病人的影響，文獻中所述不多。但在健康常人的失眠，卻已有許多文獻已證實對其呼吸的不利發展。Dr Cooper於1983年證實常人24小時失眠，平均可減少最大肺活量20%，抑制呼吸趨力達20-40%（9），而成大陳洵英教授針對健康大學生所做不眠達30小時後，測試呼吸肌耐受力平均減少24%（10），綜上可知長期失眠確實會影響呼吸功能，造成呼吸肌力疲乏等問題，不可等閒視之。

    加護病房鎮定的目的：

    不同於一般手術麻醉的原則，加護病房的鎮定以輕度鎮定為目的。所謂輕度鎮定意指著病人呈現輕度嗜睡，仍有氣道刺激時的咳嗽反射，而且旁人若予口頭喚醒時，病人仍可適度遵循其命令（11）。臨床醫師常藉著一種鎮定指數來評估其深淺度（12），見表一。平時加護病房的病患一般鎮定時以達到Ramsay Score 3-4分即可，若檢查神識發現並病人到5分時，就該適度減少鎮定劑的劑量。

    表一 Ramsay score for sedation
    分數 意識狀況
    1 焦躁，急促不安
    2 合作，可服從命令，安靜
    3 只在喚醒時服從命令
    4 睡著，輕敲眉心會皺眉
    5 輕敲眉心皺眉反應遲鈍
    6 輕敲眉心均無皺眉反應

    鎮定後可能衍生的問題：

    如前所述，重症病人鎮定後雖有許多好處，但也可能衍生一些問題。包括(A)一些重要的神經學及疼痛評估可能被掩飾（B）因交感神經反應抑制造成血壓下降等問題（C）呼吸神經可能被抑制造成病人不再從事有效呼吸（D）腎上腺素被抑制。這些問題若能事前作適當的防範處置的話，並不會對病人生命帶來太多危險。對於一些常須檢查神經學的病人（諸如腦部手術後），可採用超低作用期的鎮定劑如propofol;或者當病人已接受midazolam鎮定後可改加入拮抗劑Flumazenil來評估其催醒後的神經學的問題。對於使用鎮定劑後血壓下降時，可考慮予以Catecholamine如Dopamine等藥物來提昇其交感神經作用。至於呼吸抑制方面，對於插管用呼吸器的病人，可採用A/C mode合併適當的抽痰清潔氣道。對於無插管行自發性呼吸病人，就應在鎮定之初適度予以呼吸、血壓監測，必要時可加上脈動式血氧監測（見十六章）以確保血氧濃度於安全範圍中。

    各類鎮定劑的特質：
    1. Benzodiazepine:一般可供靜脈注射的BNZ包括diazepam，larazepam以及midazolam，這些藥物鎮定效果極快，midazolam與diazepam主要藉肝臟氧化代謝，在年紀大，肝硬化及服用H2-blocker (cimetidine)的病人會延長代謝時間。這些藥對血壓抑制主要受catecholamine降低有關，當合併opioids諸如fentanyl等藥物時降血壓會更明顯，臨床上可應用於一些抽搐，服用cocaine後的瞻妄病患，少數病人可能會抑制其呼吸中樞，必要時可藉其拮抗劑（flumazenil）來解危。
    2. Ketamine:這類藥物不太會抑制到呼吸中樞，使用後血壓、心跳均會增加，使用後會增加幻覺瞻妄的現象，同時增加唾液分泌，腦部血流加速，顱內壓上昇等問題，對於加護病房的老人或有IICP、心肌缺氧、精神病患均不宜使用。
    3. Neuroleptic agent:這類藥物兼具有鎮定、催眠的效果，ICU最常用的是Haloperidol與Droperidol兩項。對於瞻妄、焦躁病人使用很安全、療效佳，若使用後仍控制不住時，可合併BNZ來使用。
    4. Barbiturates:ICU最常用的是Thiopental及methohexital，前者可以2-4mg/kg/h的劑量將腦電波抑制成一直線。脂溶性非常高，使用後對呼吸抑制的現象很常見，同時易增加氣道分泌物、支氣管痙攣，同時造成周邊血流擴張血壓下降的現象很多，使用時應特別留意病人心肺功能的監測，這類藥物鎮定效力最強，宜保留到後線才使用。對於肝腎功能不佳的病患須調節劑量，以策安全。
    5. 迅速，且立即分佈全身。是目前已知鎮定劑中最容易控制深淺度與迅速回復神識的藥劑，其鎮定療效與血中濃度隨靜脈注射呈一致的反應。經肝臟glucuronide conjugate後立即失去鎮定效果，因此在ICU鎮定上有絕佳的收放自如的功用（13）。不過因此藥不具抗生素又溶於乳劑中，開瓶未立即使用易增加細菌感染的機會。不過新劑型的Propofol;已加入EDTA可改善此問題，目前已經FDA通過，廣泛應用於全美ICU市場（14）。

    肌肉鬆弛劑的使用：

    目前ICU最常使用的肌肉鬆弛劑首推Atracurium, Pavalon。這些藥物使用時應將病人深度鎮定入眠為宜。平常僅應用在重積形氣喘（status asthmaticus）、破傷風（tetanus）等嚴重病患，有文獻指出長期使用這些藥物在重症病人易增加重症性神經病變（critically ill neuropathy）的機會，卒導致爾後呼吸器脫離的困難，故不建議長期使用。當病人開始嘗試脫離呼吸器時，應即早停止此藥。

    疼痛（止痛劑）控制的使用：

    him但其作用時效長短卻正好相反。Morphine代謝主要經肝fentanyl 代謝主要賴腎臟，當病人各器官有障礙時需視狀況調整劑量。最近有一新的止痛藥remifentanil，本身是選擇性作用在接受器的地方，作用快易於調整血中濃度，其代謝物不會沈積體內作用，它與其它opioids藥物代謝變化見圖一。由於此藥物代謝不專賴某特定器官故可供多器官衰竭病人使用，由於它獨特的藥物動力學作用，將使此藥成為ICU疼痛控制的明日之星（15）。

    結論：

    重症病人因病情所需常在身上置放許多管路，造成身體的疼痛。ICU監視器的反覆干擾，常使病人無法正常休息。再加上一切侵襲性的治療與診斷，常造成鎮定，止痛是必須執行的項目，作為一個重症醫師應熟悉這些藥物的特性與適應症，才能協助病人度過危症，達到康復的目的。

    Referance

    1. Hansen-Flaschen JH, Brazinsky S, JAMA 226:2870-2875, 1991. Use of sedative drug and neuromuscular blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for repiratory failure
    2. Miclntyre NR: Respiratory function during pressure support ventilation. Chest 89:677-683, 1986.
    3. Avery Tung: Patients reguiring sedation. Critical Care Clinics Oct. 1995: 791-801.
    4. Auvell J: Continuous polygraphic recording of sleep in nine patients receving postoperation care Br Med J 290:1029-1032, 1985.
    5. Shoemaker WC: Prospective trial of superanormal values of survivors as therapenic goals in high-risk surgical patients. Chest 94:1176-1186, 1988.
    6. Moritz F:Metabolic effects of propofol and flunitrazepam given for sedation after aortic surgery Br J Anassth 70:451-453, 1993.
    7. Bruder N: Energy expenditure and withdrawal of sedation in severe brain-injuried patients. Crit Care Med 22: 1114-1119, 1994.
    8. Mangano DT: Association of perioperative myocardial ischemia with cardiac morbility & mortality in men undergoing non-cardiac surgery. N Engl J Med 323:1781-1788, 1990.
    9. Cooper KR, J Appl. Physiol 53:855,1982.
    10. Chen H. Am Rev Respir Dis. 140:907,1989.
    11. The American Dental Socity of Anesthesilogy, Rosenberg MB, Oral Surg Oral Med pathol 1991,71:2-8.
    12. Ramsay MAE; Br. Med. J. 1974;2:656.
    13. Servin F, Anesthesiology 1988; 69:687-91
    14. Julina barr, Intensive Care Medicine 2000;26:S433-442. Evans and Park, Anesthesia 1997;52:800-801.
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