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心臟衰竭

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    心臟衰竭

    急性心肌梗塞

    馬光遠醫師

    何謂急性心肌梗塞

    心臟是全身血液的主幫浦，其結構是由強而有力的心肌及結締組織所構成。這些心肌能維持不斷地收縮，完全依賴心臟表面的冠狀動脈供應血液、氧氣、及營養物質。當冠狀動脈血管壁的粥樣硬化斑塊破裂時，會產生血管內栓塞而導致急性堵塞，這時其下游的心臟肌肉便開始逐漸壞死，除非經由緊急血栓溶解劑治療或心導管氣球擴張術打通血管，否則該血管所供應之心臟肌肉會在六至十二小時內完全壞死。壞死的肌肉將無法再生，壞死的部位只會結疤，而永久喪失功能。當心肌壞死範圍越大，心臟功能即越差，死亡率也越高。

    心肌梗塞的症狀

    持續性胸悶痛，時間往往會超過20分鐘，這種胸痛，常合併轉移性疼痛，例如會傳至下巴、頸部、手臂、上腹或後背等處。發作時，常合併冒冷汗、頭暈、噁心、呼吸困難、心悸等症狀。大部份患者在發作前數天至數週內，會有不穩定型心絞痛先兆。

    心肌梗塞的診斷

    除了患者的胸痛症狀外，心電圖及血液心肌檢驗是確定診斷的檢查。另外，心臟超音波及核子醫學掃描亦可輔助診斷。

    心肌梗塞的治療

    心肌梗塞治療是非常急迫的，因為心臟肌肉在發病的前六小時，一分一秒的壞死。因此確立診斷後，最重要的事就是儘快疏通阻塞的冠狀動脈，重建其血流，挽救尚未壞死之心臟肌肉，避免以後心臟衰竭之命運。因此在適合條件之病患儘早使用血栓溶解劑或施予心導管氣球擴張術，是可以使阻塞的冠狀動脈重新疏通的辦法。

    另外，心肌梗塞早期常發生致命性的心律不整，在第一線救謢人員應儘量配備電擊器，並儘早施予人工心肺復甦術急救。

    患者住院後，宜住進加護病房治療，包括心電圖及血流動力學監視，安靜休息環境。藥物治療方面包括阿斯匹靈、肝素、乙型神經傳導阻斷劑、硝酸甘油劑等。對於持續性或再度復發胸痛症狀、心因性休克、嚴重心臟衰竭應儘早進行心導管檢查，以評估更進一步疏通血管或手術治療。

    鬱血性心臟衰竭之藥物治療

    林少琳、徐祥清、劉俊鵬、姜洪霆

    一.前言:

    鬱血性心臟衰竭是一種常見而且成為公眾健康之重要問題。隨著年齡之老化和治療急性心肌梗塞技術的進步，心臟衰竭之發生率愈來愈增加。心臟衰竭的癒後很差，五年的死亡率有50%。對於鬱血性心臟病治療之兩大目標為：症狀之改善和延長壽命，但大多治療只能達成其中之一個目標(1)。雖然近幾年來治療心血管疾病有相當之進步，但心臟衰竭之治療仍具有相當之挑戰性，本文擬針對藥物治療方面做一個探討。

    二.心臟衰竭之病理機轉:

    長期心臟衰竭有許多致病機轉，首先是心室功能不正常，而導致心臟逐漸重組織(remodel)進而心輸出衰竭和瘁死。其他的病生理學異常包括有神經激素刺激(neurohormone stimulation)、血管收縮、液體滯留等，這些因素會導致運動不耐受性和心臟衰竭之症狀，進而引起心臟重塑（remodeling）和死亡之可能(2)。

    心臟衰竭時，renin-angiotensin-aldosterone 系統會活化起來，血管收縮素II(angiotensin II)是主要的激素，它會引起血管收縮而使周邊阻力增加。血管收縮素II可直接作用於腎小管或間接經由aldosterone而造成鈉離子再吸收和水分滯留。最初，急性心臟衰竭經由代償機轉，心臟整體收縮功能尚能維持。然而，這種代償是有限的，長期血行動力學之負荷將會導致反效果。

    三、藥物治療：

    對於中度、重度的鬱血性心臟衰竭病患，利尿劑能有效減輕症狀。利尿劑能排出鈉和水份來減少血容積，以減輕在肺和血管系統的鬱血現象。要注意的是，過度的利尿會明顯減低血管內容積和心臟輸出量，在這種情形下，利尿劑之使用應以維持足夠的血容積，而且應不時監控血行動力學之變化。對於輕度體液滯留，可使用口服利尿劑；對於中重度體液滯留或嚴重心臟衰竭，建議使用靜脈注射利尿劑。目前常用的利尿劑包括有thiazides、loop 利尿劑和保鉀利尿劑。過去曾報告以白蛋白（albumin）加上利尿劑一起注射，可使腎病症候群之水腫得以改善(6)，白蛋白注射可以增加血管內容積，並使利尿劑運送到他所作用的位置去，而增加利尿作用。通常loop 利尿劑或thiazides類之利尿劑會合併血管加壓素轉換（ACE）抑制劑使用，但如果腎小管濾過率（GFR）< 30ml/min時不使用thiazide，因為這時，它的利尿效果將不明顯。由於aldosterone在心臟衰竭之病體生理重要性，及與死亡率之相關性(7)，在RALES( the randomized aldosterone evaluation atudy)研究曾報告，對左心室收縮功能不正常的病患，以spirolonectone配合ACE抑制劑和loop 利尿劑共同治療是很安全而且有效的(8)。

    當利尿劑之反應不佳時有以下幾種方法來改善：一、以loop 利尿劑配合thiazide服用；二、增加利尿劑的量，譬如服用兩倍利尿劑之量來抵抗液體之留滯；三、對嚴重鬱血性心臟衰竭，應給予spironolectone 25-50mg並時常檢測血清creatinine和electrolyte。此外，短時間內以acetazolamide配合利尿劑使用，能同時增加其他利尿劑之排鈉作用且減少抗藥性(9);四、以低劑量之兩種作用於不同位置之利尿劑合併使用，可引起腎小球不同位置之阻斷（segmental blockade of the nephron），比單一利尿劑使用大劑量治療更有效且安全(10)。

    鬱血性心臟衰竭病患在動靜脈之血管床(beds)有不正常收縮(26)。至少有5個機制和此血管不正常收縮有關：（1）交感作用刺激（2）血液中catecholamine量的增加（3）藉由腎素增加導致慢性angiotensin II的增加（4）血液中血管收縮素(vesopressin)上升（5）小動脈管壁增厚，可能因為血管壁之細胞外體液累積有關(27)。

    在有左心室擴張、血壓正常或增加、血管阻力上升、或心臟瓣膜逆流的病患，以血管擴張劑來治療特別有效。這些藥物可分成具有動脈、靜脈、或動靜脈擴張後的3種效果。這些藥物還可被分成直接作用藥物(如nitrates、hydralazine、minoxidil、nitroprusside)或神經酵素（neurohumoral）拮抗藥物（如ACE inhibitor、alpha-和beta- adrenergic receptor blocker、serotonin antagonist等），它能阻斷神經酵素引起的血管收縮作用而不直接造成血管收縮。

    和其他小動脈擴張劑比較起來，鈣離子拮抗劑能藉由血管擴張和反射性增強交感神經作用，使心輸出率更為增加。由於此藥物有減低心肌肉收縮效果而會使已受損心肌之收縮作用更為減退，因此在有嚴重心臟衰竭病人並無效果。

    雖然所有鈣離子拮抗劑有減低心肌收縮效果，藉由活化neurohumoral酵素導致血液動態反應之減少，為一額外效果。新一代dihydropyridines作用更有血管之選擇性，最近發現amlodipine能改善中度至嚴重之心臟衰竭病人的運動耐受性，而不活化基礎神經內分泌，此藥對死亡率並不影響，雖不減少死亡率但也不會增加死亡率。(38)

    對心臟衰竭病患抑制ACE（angiotensin converting enzyme）活性，可增加心輸出率（增加stroke work和cardiac index）、減少左右心室填充壓力、肺血管阻力及全身血管阻力、和平均動脈壓，但不增加心跳速率。其他作用包括減少心室性不整脈發生、減少超音波之心室收縮末期和舒張末期內徑，並持續改善症狀，運動耐受性和生活品質。ACE inhibitor 藉由抑制angiotensin II之生成而發生作用，經由減弱血行動力學之代償反應可間接減少血液中catecholamine含量，它也可以減少血液中血管收縮素（vasopressin）的含量，這些作用都有助於改善心臟衰竭病患血行動力學。

    至於ACE 抑制劑所產生之副作用，普通是引起咳嗽，對有腎動脈狹窄和心臟衰竭患者可能引起低血壓，或使心臟衰竭之症狀更惡化；其它副作用包括血管性水腫和腎衰竭，但很少見，而後者有可能發生在兩側腎動脈狹窄的病人；對已服用保鉀利尿劑之腎衰竭病人有可能發生高血鉀症；其它還有皮膚之反應。

    在CONSENUS試驗(39)中，253位服用利尿劑和毛地黃的重度心臟衰竭病人(NYHA Class IV)隨機分為兩組，一組接受ACE 抑制劑－enalapril另一組接受安慰劑。和安慰劑相比較，enalapril明顯改善存活率。

    在ACE 抑制劑中， fosinopril對心臟功能不正常有治療效果。此藥有肝臟及腎臟兩種代謝途徑，腎功能不好之病人也可使用，此外，曾有文獻報告，fosinopril能加強腎分泌作用來改善腎功能(40,41)。

    Endothelin是一種強力之血管收縮物質，也是一種血管內皮生長促進物質，在有鬱血性心臟衰竭病患或心臟功能為NYHA第三或第四級之病患，endothelin的濃度都會上升（42）。如果Fosinopril來治療此病人，可使已升高之endothelin降回正常濃度（43）。

    在1991年804位有嚴重心肌衰竭之病人，接受VHeFT-II(The Second Veterans Affairs Cooperative Vasodilator-Heart Failure Trail)試驗(44)，這些服有毛地黃和利尿劑的鬱血性心肌衰竭病人被隨機分成兩組，一組為服用ACE 抑制劑－enalapril(20mg/day)403位另一組則服用血管擴張劑hydralazine(300mg/day) 及isosorbide dinitrate(160mg/day)401位。兩組死亡率分別為11.4%和14.0% 。在兩年內服用enalapril組之存活率比服用hydralazine 和isosorbide dinitrate組較好(P<０.05)。

    在SOLVD試驗(45)中以2569位有中重度心臟衰竭(87% NYHA Class II~ III)其射出分率小於35%之病人，分成服用enalapril和安慰劑兩組。在平期41個月追蹤期間，服用enalapril病患有明顯（16﹪）的較高的存活率。

    其他有關ACE抑制劑對心臟衰竭之研究，不論在減少心臟衰竭之再發生率或減少死亡率等都是正面的，比較大規模之研究譬如SAVE（減少37%之心臟衰竭發生率）（46）及AIRE（減少27%之死亡率）（47）研究都證實這類藥物對心臟衰竭之治療功效，所以對心臟衰竭病人如無特殊原因，都應該常規使用這類藥物，不然便是剝奪了病患使用此藥之權力。

    在ELITE I 之報告中，對722位有症狀而分為服用captopril或服用lorsartan等兩組病人，在追蹤48週後，發現可減少46%之死亡率（losartan組死亡17位[4.8%]，captopril組死亡32位[8.7%]，risk reduction 46%，p=0.035）(48)，而後續之ELITE II研究中卻發現兩種藥物對於猝死及總死亡率之差別並不明顯，而對於副作用來說，captopril則比losartan稍高(49)，其他的A-II blocker如irbasartan（50），carbasartan(51)，及telmisartan(52)與安慰劑相比，在短期12週之治療都有症狀改善、心臟擴大改善及運動耐受改善之效果。不過這些研究只和安慰劑相比較而沒有和ACE抑制劑相比較，目前之看法是對心臟衰竭病患之治療，仍應以ACE抑制劑為優先考量，對ACE抑制劑有副作用之病患才考慮使用A- II阻斷劑。

    心臟衰竭病人由於神經激素系統不正常活化，而導致高死亡率。長時間由於norepinephrine或其代謝物引發交感神經之活化，對心肌是有害的。乙型阻斷劑可減緩心跳、阻止與norepinephrine有關之心肌肥厚、防止catecholamine引起之心肌死亡、增加β-receptor之數量、增加心臟對β-receptor刺激之反應，以及增加抗心律不整作用（53）。

    第一代乙型阻斷劑藥物(對β1及β 2 –receptors不具選擇性)對心臟衰竭之耐受性不良，但具非選擇性第二代乙型阻斷劑和血管擴張作用之藥物(pindolol, bucindolol, labetalol,和carvedilol)通常心臟衰竭病人會有耐受性。最近研究指出，因擴大性心肌病變引起心臟衰竭病患，長期服用metoprolol會增加心肌beta-receptor之密度，使休息時心輸出量和對caltecholamine所引起心臟收縮反應得到改善(54)。雖然臨床上所觀察到beta-adrenergic receptor有增加之情形，但長期的效果是否和此機制有關仍不清楚(55)。

    雖然目前資料證實乙型阻斷劑對慢性心臟衰竭有益，不過，心臟衰竭病人服用beta-receptor藥物需十分小心。Packer等人在一篇multi-center的研究曾報告，慢性心臟衰竭之病人服用carvedilol(一種乙型阻斷劑藥物)21個月之後，會減少65%死亡率(56)。此文之結論建議所有心臟衰竭病患如果能受得了的話，接受carvedilol之治療都會有好處的。

    它是第三類(Class III)抗心律不整藥物，amiodarone對嚴重心律衰竭患者有血管擴張之功效(57,58)。Cleland等人（59）曾對22位心臟衰竭病人比較amiodarone和安慰劑之效用，發現amiodarone能減少在休息時和運動時心律不整發生之機率。Nicklas等人（60）對121位嚴重心臟衰竭合併心室異位節律(ectopy)病人之研究發現，雖然amiodarone不能減少死亡率，卻能減少心室功能不良之發生率，且藥物耐受性好。在EPAMSA（61）試驗中，對127位心臟功能異常射出分率小於35%沒有症狀而為 Lown II-IV 心室心律不整之病人使用amiodarone，結果發現，使用amiodarone一年後，死亡率從28.6%減少到10.5%（p=0.002），悴死率從20.4%減少到7.0%(p=0.04)。以上試驗可以結論，amiodarone相當安全又可使心室衰竭病人之死亡率之減少。

    在GESICA（62）之研究，對516位有嚴重心臟衰竭及心律不整病人但沒有症狀之病人，觀察小劑量amiodarone(每天300mg)之治療功效，結果發現amiodarone比控制組能減少28%之死亡率（控制組41.4%，amiodaron組33.5%，p=0.024)。此外，它有減少心臟衰竭惡化病人之死亡率(死亡率減少23%，p=0.16)和悴死率發生（減少24.5%，p=0.16)之趨勢。1997年對最近心肌梗塞或心臟衰竭等高危險病人的大規模meta-analysis研究，對6500病人分為預防性使用位amiodarone組及共至組。結果發現使用amiodarone組可減少心律不整及悴死之比率，而對總死亡率而言，使用amiodarone可減少13%之死亡率(63)。目前看法是: 對心臟衰竭，曾經有心室性心跳過速，心律太快，或曾有心室纖維顫動之病人，可考慮長期使用amiodarone。

    每年有4%鬱血性心臟病衰竭會發生拴塞，患心臟衰竭和心房顫動的病人有較高機率發生拴塞(64)。最近SPAF(Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study)報告指出，心臟衰竭或心房纖維顫動病人每年有7.2%發生拴塞之可能性(65)，心房顫動病人又新發生心臟衰竭，每年拴塞之機率則增為18%，目前雖然沒有warfarin治療這類病人之危險/優點比率（risk-benefit ratio）之資料，但是，假如不使用抗凝血劑發生栓塞之機率很高，而使用 warfarin治療，一年內產生出血併發症之機率小於1%(66)。因為出血性併發症產生的機率很小，我們建議選擇性的使用warfarin來治療這類病人。

    1. 利尿劑(3-5)：
    2. 增強心肌收縮藥物:
    3. 毛地黃（11-14）:

      毛地黃可藉由增加心肌收縮以改善左心室收縮功能，增加心輸出量和腎臟血流量而改善症狀。有許多報告層指出，毛地黃可減低血漿中腎素活性、減低交感活性、減少血漿正腎上腺素（norepinephrine）之含量，以及恢復baroreceptor之敏感性；這些現象對治療心臟衰竭佔了重要之角色。1994年的RADIANCE(Randomiced Assessment of Digixin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme) (15)研究是將心臟衰竭病人接受毛地黃治療時，將毛地黃拿掉，而換為安慰劑(93人)，及繼續使用毛地黃(85人)共兩組，對需要增加利尿劑之比例、因心臟衰竭變重而需掛急診之比例、及因心臟衰竭而住院之比例來加以分析，結果發現，使用毛地黃組都比安慰劑組要低(毛地黃祖為2%，0%，2%，安慰劑組為12%，3%，10%)，而死亡率則差不多。同樣的，在PROVED(Prospective Randomized study of Ventricular Failure and the Efficacy of Digitoxin)（15）研究中也同樣發現毛地黃繼續使用組（42人）比安慰劑組(46人)有較低之增加利尿劑使用率、掛急診之比例及住院之比例，死亡率則沒有差異。

      對心臟衰竭合併有心房顫動的病患，目前已知毛地黃治療也很有功效。但對正常竇性心律之病人(sinus rhythm)之病人是否有效呢？在1997年的大規模研究報告(DIG trial)針對在心臟射出分率在0.45以下之病人，分為接受digoxin(3397位)及安慰劑(3403位)之兩組，病人除了服用利尿劑及ACE抑制劑之外，平均服用之digoxin量為每天0.25mg，追蹤了37個月，在DIG trial中指出，毛地黃能治療心臟衰竭，但它對改善存活率並無效果，雖然如此，毛地黃仍能防止症狀惡化，並改善運動耐受性和減少住院率(16)。

      在經濟上來分析，Ward RE 曾報告，病人持續服用毛地黃，能為醫藥衛生之花費省下400萬美金（17）。健康政策及研究委員會（AHCPR）之研究報告指出指出對於NYHA Class II病人應越早服用毛地黃愈好（18）。

       

      類交感神經作用(sympathominetics)(19,20):

      在嚴重心臟衰竭的病患，慢性的交感刺激會使catecholamine耗盡，dopamine和dobutamine對於住院的心臟衰竭的病人短期使用相當有效。雖然間歇靜脈注射dobutamine能改善血行動力學之數據，但這種治療會減低存活率，特別是那些有心跳過速的病人，因此這種治療方式只能用在其他方式無效的病人(21,22)。使用dobutamine之主要目的是在不提高心肌耗氧量的情況下增加心輸出量（cardiac output），使用低劑量dobutamine可增加心輸出量減少肺動脈楔壓（PAWP），及減少系統血管阻力。但對於有低血壓的病患並不建議使用，因為血管阻力下降導致舒張壓下降，使冠狀動脈填充壓下降反而對身體不好，因此在舒張壓70-90mmHg時，建議使用dopamine。當dopamine量>20μg/kg/min時，會增加心跳，這時應使用norepinephrine（23）。

      Phosphodiesterase inhibitors：（24，25） Amrinon、milrinone、vesnarinone有血管舒張和增強心肌收縮的功效。雖然增強心肌收縮功能在正常心臟比較明顯，但在心臟衰竭的病人身上由於心肌之cycle AMP已經減少，這種增加心肌收縮之功能會減低。短期使用這種藥物有明顯的血行動力學反應，但長期使用會有相當大的副作用。曾有報告指出Milrinone長期使用會增加死亡率，因此對心臟衰竭之病人不建議長期使用。目前多半使用於短期靜脈注射以改善血行動力學且在dobutamine 或dopamine使用無效之病人。

    4. 血管舒張劑:
    5. Nitrate(28-31)：

      Nitrate對靜脈比動脈有較大的血管擴張功效。然而，在靜脈注射Nitrate時，可能會引起明顯的動脈擴張，長期使用會產生抗藥性(這是由於sulfhydryl groups的耗盡和活化神經酵素系統)而抵銷其血行動力學之功效。

      在治療的過程中，不論是口服、靜脈注射或透過皮下，長期使用都可能產生抗藥性。如果以最小的有效劑量間格8-12小時服用可將耐藥性（niteate tolerance）減至最小。單獨服用nitrate，對心臟衰竭會有輕微的改善，但對死亡率之影響並不清楚，如和其他藥物一起服用可加強其他藥物之功效。

      動脈擴張劑 (32-35)：

      Hydralazine、prazocin、minoxidil能直接作用在血管平滑肌、使小動脈擴張。服用藥物後，在運動或休息時系統血管阻力降低及會有心輸出量上升。不幸的是，此種功效在臨床並不會造成臨床上持續的好處。

      若每天服用200-800mg hydralazine會產生頭痛、面朝紅、心悸、反胃、嘔吐、心肌缺氧和似紅班性狼瘡症狀。對不具能耐受ACE inhibitor的患者，hidralazine可當作第二線藥物和isosorbide dinitrate一起服用。Minoxidil 為一強力口服的血管擴張劑，直接作用在小動脈平滑肌。就像hydralazine一樣，minoxidil可增加血液中norepinephrine及renin的量，Minoxidil 副作用如液體滯留（可滯留到很厲害的地步）、和對利尿劑產生抗藥性皆比hydralazine容易產生而且更常見到。

      在VheFT-1試驗中，用有輕中度心臟衰竭病642位服用利尿劑和毛地黃之病患一組服用hydralazine（每天最多服用300mg）和 isosorbide dinitrate（每天最多服用40mg分四次服用），另一組服用prazocin，第三組6服用安慰劑。服用hydralazine和 isosorbide dinitrate這組患者在6個月及一年產生有意義的存活率之改善，並維持42個月。對有較低射出分率之年輕病患和高血壓患者，服用hydralazine和 isosorbide dinitrate改善得特別明顯。

       

    6. 鈣離子拮抗劑（calcium antagonist）(36-38):
    7. ACE抑制劑：
    8. 血管加壓素II阻斷劑（A-II blocker）:
    9. 乙型阻斷劑（Beta-blokers）:
    10. Amiodarone：
    11. 抗凝血劑:

    四.結論：

    就藥物治療而言，減少死亡率之機制有以下幾種：一、改善神經荷爾蒙（neurohumoral）；二、減少左心室重塑(remodel)；三、抑制心律不整之發生。心臟衰竭會活化交感系統和腎素-血管收縮素系統( renin-angiotensin system)。catecholamine 和angiotensin II 可當作增強心肌收縮藥物，增加心輸出功能以及心肌細胞及纖維細胞促生長因素（growth promotor），但也可導致心肌細胞(cardiomyocyte)被膠原纖維（collagen fiber）取代，以及使附近存活的心肌細胞有代償性肥大現象，換言之，此機制如果長期被活化，會有不好之作用。因此，對心臟衰竭病人小心給予乙型阻斷劑和ACE 抑制劑可改善過度活化之交感神經系統和腎素-血管收縮素系統(renin-angiotensin system)，而防止心肌破壞及壞死，以及減少心室擴大和肥厚，進而改善心肌梗塞短期或長期之存活率。

    對於防止心臟衰竭之發生，首先要防止復發，而心臟衰竭復發的因素和解決辦法有以下幾點（67）：(一)高血壓：應控制其血壓；(二)冠狀動脈疾病：禁止吸煙、減輕體重、運動、減少脂肪量、血壓控制正常、和服用阿斯匹靈；(三)瓣膜疾病；可施行手術來改善；(四)心肌病變：禁止喝酒；(五)左心室肥大：控制血壓和給予ACE 抑制劑治療；(六)心肌梗塞(尤其是有左心室擴大和左心室功能異常病人)：給予ACE抑制劑治療。

    一般而言，能減少交感神經活性之藥物(如毛地黃)和減少腎素-血管收縮素系統之藥物(如ACE抑制劑)能減少心臟衰竭惡化之機率。相反地，如果藥物刺激交感神經活性(如phosphodiesterase inhibitor) 和增加腎素-血管收縮素系統（如calcium antagonist）就會增加心臟衰竭之罹病率和死亡率。由於這些觀察,我們對心臟衰竭之藥物使用,應該不只是注重短期血行動力學及症狀之改善,更應該改善其生活品質及長期之存活率。

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