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冠心治療

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    冠心治療


    非ST上升型急性冠心症之治療

    林少琳醫師

    摘要

    急性冠心症(acute coronary syndrome)的治療,可分成ST上升型心肌梗塞和非ST上升型亞急性冠心症。有關ST上升型心肌梗塞的治療,在本書的另外章節已有報導,本文著重於非ST上升型急性冠心症的治療。在2010-2011年有多篇有關急性冠心症之最新報告,本文主要是根據美國心臟學院/美國心臟學會指引(ACC/AHA guideline)、歐洲心臟學會指引(ESC guideline)[1-3]、國內之本土經驗及健保規範做一綜論。

    I.急性冠心症之初始一般性處置:

    到急診室之初始處置包括ECG之連續監測,靜脈管路之建立,考慮”MONA”之初始治療,即morphine、oxygen、nitroglycerine、aspirin等藥物,這一部分在前面章節已有敘述,這裡便不重複。

    II.侵入性治療或保守治療之選擇:

    非ST上升型急性冠心症包括不穩定心絞痛(unstable angina, UA)及非ST上升型心肌梗塞(non ST elevation myocardial infraction, NSTEMI)。血中生物標記(biomarker)是否正常則為區分這兩種病症之依據,血中生物標誌上升為NSTEMI,未上升則屬UA。和ST上升型急性心肌梗塞不同的是,急性血栓主要由血小板形成的白色血栓,進而產生心肌缺血及心肌壞死。所以初期的治療以抗血小板、抗凝血藥物,及抗心肌缺氧藥物治療為主。Troponin增加代表有心肌之壞死,不過很多非急性冠心症病患(譬如心肌發炎、心臟衰竭或肺栓塞等)也會有Troponin之上升,在鑑別診斷上要加以注意。血中Troponin上升代表重要心臟事件之危險性增加,這類病患使用侵入性治療將可能會對病患有好處。此外,如果病患在適當的藥物治療下仍有持續性心肌缺氧,心衰竭,或心室頻脈等症狀,目前之共識建議儘早進行心導管或經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)。此治療策略即為「選擇性侵入性治療策略」(Class I/B)[註1]。雖然有些零星的證據指出早期侵入性治療策略比選擇性侵入性治療策略更可嘉惠於非ST上升型急性冠心症患者。但近來發表的ICTUS試驗對1200位病患隨機分為早期侵入性或選擇侵入性治療策略(early invasive or selective invasive strategy),追蹤5年之結果,發現兩種治療策略在減少自發性心肌梗塞和死亡率上並無差異[4]。有關侵入或保守治療之選擇一般是以病人之生物標記是否上升或有臨床上不穩定之徵象為依據,詳細內容可參考表一[3]。

    [註1]:

    美國心臟醫學會將建議(Recommendation)等級分為三大類,Class I指這種處置大家都同意,而且是有益或有效用的;Class IIa:雖然意見有些分歧,但其效果/好處較大;Class IIb:按權重來看,雖然有部分文章認為有效,但其功效尚未完全確定;Class III:證據顯示這種處置無效,甚至對某些病人反而有害。證據等級(Level of evidence,LOE)分為ABC等三級;隨機控制組研究(RCT)或對RCT之meta-analysis屬於A,如沒有控制組為C,這二者之間為B(譬如回溯性研究)。

    III. 藥物治療:

    甲. 抗血小板劑與非類固醇之抗發炎藥物(NSAID):

    Aspirin可迅速抑制血小板的作用,有效抑制血栓素(thromboxane) A2的形成,以達到防止血小板凝集之作用。許多研究已證實對急性冠心症病患儘早給予Aspirin可減低死亡率,因此,除非病人有過敏或胃腸出血,應儘早給予Aspirin並且應終身服用(Class Ι/A)。Aspirin建議劑量為160~325mg[本院aspirin為100 mg,約2-3粒],應嚼碎後再吞下,其作用比直接吞下錠劑要來得迅速。當患者因嘔吐無法進食或有腸胃疾病時,也可以採用肛門塞劑300mg。至於非類固醇抗發炎反應藥物(NSAID)則不連續使用。

    這類藥物包括ticlopidine和clopidogrel。它可抑制血小板的ADP受器,而防止血小板凝集。最近發表的CURE臨床試驗[CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events) Study]顯示,以clopidogrel治療非ST上升型之急性冠心症病人,可減少病患死亡、中風、心肌梗塞的發生率。Clopidogrel的副作用比Ticlopidine少,尤其是較少發生白血球數目降低或血小板數目降低的副作用。

    對非ST上升型心肌梗塞(NSTEMI),文獻中曾使用三種不同的clopidogrel負荷劑量--300,600, 900m g。發現負荷(loading)劑量大於 300m g有比較好的抗血小板效用,且不會增加出血機率[5]。另一試驗則發現在非ST上升型冠心症患者,在接受經皮冠血管治療至少12小時之前,給予clopidogrel 600m g負荷劑量,不只有較佳的抗血小板效果,也可顯著降低一個月的臨床併發症[6]。對採用侵入性治療策略之病人,目前建議除aspirin外clopidogrel 300m g負荷劑量應該在接受PCI治療前至少6小時前給藥,才會有明顯的臨床療效。雖然有些報告指出接受clopidogrel 300m g 以上之負荷劑量有更好的效果,但其出血比例也高於 300m g,是否給予 300m g以上的負荷劑量,則尚需要進一步的大型臨床試驗加以證明。對非ST上升型冠心症患者,如對aspirin過敏或無法忍受其副作用者,可先給予clopidogrel 300m g之loading dose,再給每天 75m g之維持量最好給予一年,(Class I/B)[但目前健保只同意給9個月]。對有腸胃道出血或消化性潰瘍病史者,應給予降低胃出血之保護藥物,如proton-pump inhibitor (PPI,但不包括omeprazole)(Class I/B),兩藥分開服用較安全譬如PPI早餐前而clopidogrel睡前服用。

    另兩種新藥Prasugrel及Ticagrelor由於本院尚無這些新藥,暫不介紹之。

    血小板表面的GpIIb/IIIa受器(receptor)負責與血中纖維蛋白原連結,形成網狀凝集的血小板血栓。此為血小板凝集反應的最後一個步驟。GpIIb/IIIa受器抑制劑( receptor blockers)具有最強的抗血小板凝集的作用。許多大型的臨床試驗都顯示,無ST段上升的急性冠狀症病人,靜脈注射GpIIb/IIIa受器抑制劑可明顯的降低死亡與心肌梗塞的發生率。而且進一步分析顯示,靜脈注射GpIIb/IIIa 受器抑制劑,對於前述ST段上升的高危險族群,尤其是血中troponins升高者,具有非常明顯的減少死亡與心肌梗塞的效果。而對於血中troponins正常的病人,防止死亡與心肌梗塞的效果並不明顯。對非ST上升型冠心症決定用保守治療之患者,並不建議使用之。

    對於接受氣球擴張術或血管支架置放術的病人,術前注射GpIIb/IIIa 受器抑制劑,可明顯地減少手術後死亡、心肌梗塞和胸痛再發等合併症的發生率。對非ST上升型急性冠心症病患,若持續有心肌缺血現象、高危險族群、或是計畫進行PCI治療,Glycoprotein IIb/IIIa的治療則明確訂為Class I建議。不過Glycoprotein IIb/IIIa受器抑制劑對冠心症有效果是在「保守治療/侵入性治療研究」以前的經驗,所以,選擇性使用這類藥物或與Clopidogrel合用還有待進一步研究。至於是否常規使用之?目前有兩個大型研究[7,8],並不支持對非ST上升型心肌梗塞常規使用這類藥物。

    如一開始決定使用侵入性治療策略,如病人出血之危險性較低時,在給予aspirin、抗凝血劑、clopidogrel外,可同時給予Gp IIb / IIa inhibitor (Class IIa/B)。目前常用之Tirofiban (aggrastat)通常以靜注48小時方式投藥,其使用劑量為先以0.4μg/kg/min劑量靜脈滴注30分鐘,再以0.1μg/kg/min靜脈滴注48小時(Class IIb/B)。

    另兩種藥Eptifibitide(Integrilin)及Abciximab(ReoPro)在台灣比較少用,這裡暫不介紹。

    1. Aspirin及NSAID類
    2. Thienopyridine類藥物(為第二代抗血小板凝集藥物):
    3. Glycoprotein IIb/IIIa受器抑制劑(為第三代抗血小板凝集藥物)
    乙、抗凝血劑:

    可阻止或減少血栓形成的藥物稱為抗凝血劑,這類藥物包括直接抗凝血酵素藥物如hirudin,或間接抗凝血酵素藥物如heparin或低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)等。傳統未分類heparin主要是抑制凝血因子IIa(anti IIa或antithrombin activity)。低分子量肝素除了抑制凝血因子IIa,也具有強烈抑制凝血因子Xa的作用。

    肝素是凝血素(thrombin)的間接抑制劑,它常和aspirin或其他抗血小板劑共用來治療非ST上升型心肌梗塞(Class I/B),肝素一般可分為兩大類:

    (A)傳統之未分類肝素(unfractionated heparin; UFH):

    未分類肝素在使用上有一些缺點:(1)抗凝血作用因人而異,對不同之病患無法預估抗凝血的效果,(2)需經常監測凝血時間(aPTT),(3)須以靜脈注射方式進行,(4)須注意是否造成血小板減少。未分類肝素較便宜,故仍為常用之藥物,其起始劑量為60U/kg靜脈滴注(以不超過4,000U為限),維持劑量12U/kg/hr靜脈滴注(以不超過1,000U/hr為限),需監測維持aPTT在50~70秒或在aPPT為控制組之1.5-2.5倍。使用UFH應使用至少48小時,或用到轉出ICU,或最長用到8天為止(Class I/A)。病人如要接受手術,如曾使用低分子量肝素(LMWH),在手術前12-24小時,應停掉低分子量肝素而改用傳統heparin (Class I/B)。

    (B)低分子量肝素(LMWH)

    有超過11個以上的研究提到對非ST上升型心肌梗塞使用低分子量肝素比傳統未分類肝素有一樣甚至更好的癒後(包括死亡、心肌梗塞、多次心絞痛之發生或再灌流手術),而且有較少的出血副作用。台灣地區常用的劑型為Enoxaparin 1 m g/kg( 60m g/ amp)每日2次,皮下注射,最長可用到8天。

    另一種factor Xa抑制劑-Fordaparinux亦有相同優點,但國內的經驗不多。

    1. 肝素(Heparins):
    2. Bivalivudim:目前對此藥使用在急性冠狀症之報告不多。
    丙、抗心肌缺氧藥物

    這類藥物可藉減低心跳,降血壓,或減少心臟收縮力等方式,以減少心肌缺氧。包括乙型-阻斷劑、硝酸鹽類、鈣離子阻斷劑及血管收縮素轉換酶抑制劑等。茲分別介紹如下:

    對非ST上升型心肌梗塞,目前之ACC/AHA治療準則建議在住院24小時內便應給予乙型阻斷劑之口服藥劑(Class I建議)。靜脈注射乙型阻斷劑則不建議常規使用。學理上它可減少心肌缺血、減少梗塞面積、減少心肌破裂及改善死亡率,以及減少心肌梗塞後發生心室纖維顫動之機率。對於急性冠心症候群合併有高血壓及心律過快的患者,靜脈注射乙型阻斷劑則屬Class IIa之建議。

    使用的禁忌症包括以下幾點:左心衰竭、肺水腫、心跳過慢(小於每分鐘60下)、血壓過低(收縮壓小於 100m mHg)、周邊循環灌流不足、2°及3°房室傳導阻斷、阻塞性肺疾病(COPD、支氣管氣喘)等。

    由於硝酸鹽類藥品可擴張心臟冠狀動脈、週邊動靜脈,解除缺血性胸痛。對缺血性胸痛患者可先投予最多三次的舌下硝化甘油含片(NTG),每次間隔3~5分鐘,直到胸痛解除或血壓開始下降,亦可由靜脈注射投予。不過對下壁心肌梗塞合併右心梗塞之患者,需十分小心使用。目前並無證據顯示所有急性冠心症患者都應常規使用硝化甘油。

    當β-blockers有使用禁忌時再考慮鈣離子阻斷劑作為替代治療。

    許多研究顯示,在急性心肌梗塞症狀發生的24小時內,使用ACEI或ARB可改善心肌梗塞患者之死亡率(Class IIa),不過,在症狀發生24小時內,不要靜脈注射投予,可能會發生低血壓之情況(Class III, LOE C),但是否在急診室或住院前給予ACEI或ARB呢?這一點之相關證據仍不足。(Class IIb, LOE C)

    1. 乙型阻斷劑:
    2. 硝酸鹽類
    3. 鈣離子阻斷劑:
    4. 血管收縮素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管收縮素接收器阻斷劑(ARB):
    丁、HMG-CoA還原酶抑制劑(Statins類):

    Statins類藥物除可降低膽固醇外,也曾報告有抗發炎、抗氧化、増加血流量等作用。在急診室是否應給予Statins之報告尚不多,不過在病患有急性心肌梗塞時早期給予Statins治療則屬Class I, LOE C之建議。而病患過去曾使用Statins則應繼續使用之。

    對非ST上升型心肌梗塞,應在症狀發生起之24小時內給予Statins治療,目標將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度降到 70m g/dL以下,而在接受冠狀動脈介入手術(PCI)之前給予Statins也可減少手術期間之併發症。

    戊、血栓溶解劑:

    雖然對急性冠心症病患心電圖出現ST段上升者,以血栓溶解劑,如streptokinase或r-tPA等治療,可明顯地增加病患的存活率。但對於心電圖出現ST段下降的病人,靜脈注射血栓溶解劑,反而增加病患的死亡率(死亡率:血栓溶解組:對照組=15.2﹪vs 13.8﹪) [1]。因此,針對非ST上升的急性冠心症病患,即使是高危險族群(見表二),也不建議使用靜脈注射血栓溶解劑治療。

    IV、結論:

    由於醫學之進步,急性冠心症之死亡及傷害已大為減少。對非ST上升型心肌梗塞(NSTEMI)或不穩定心絞痛(UA)之治療,臨床醫師應先做危險評估,並做適當之監測與治療,NSTEMI/UA由於病理變化與STEMI不同,在處置上也稍有不同,血栓溶解劑(thrombolytic agent)對NSTEMI/UA病患一般是不建議使用,在治療上可先使用抗血小板劑、抗血栓治療、及抗心肌缺氧藥物,如藥物治療後心絞痛仍然無法控制,Troponin上升、或出現臨床不穩定徵象時,可執行介入治療策略。由熟練的醫療團隊來處理這類病人,將可增加存活率。

    V、參考文獻:

    1. 2011ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57:1920–59.
    2. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al, ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2011) [http://eurheartj.oxfordjournals.org.ezproxy.lib.kmu.edu.tw:2048/content/early/ 2011/09/21 /eurheartj.ehr236]
    3. Field JM, Hazinski MF, Sayre MR, at el. Part 1: executive summary: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010;122:S640-S656.
    4. Damman P, Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, de Winter RJ; ICTUS Investigators. 5-year clinical outcomes in the ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes) trial a randomized comparison of an early invasive versus selective invasive management in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2010;55(9):858-864.
    5. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, at el. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol. 2006;48(5):931-8.
    6. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006;48(7):1339-45.
    7. Stone GW, Ware JH, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, Ohman EM, White HD, Feit F, Colombo A, McLaurin BT, Cox DA, Manoukian SV, Fahy M, Clayton TC, Mehran R, Pocock SJ. Antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes undergoing early invasive management: one-year results from the ACUITY trial. JAMA. 2007;298(21):2497-2506.
    8. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, van 't Hof A, Berdan LG, Lee KL, Strony JT, Hildemann S, Veltri E, Van de Werf F, Braunwald E, Harrington RA, Califf RM, Newby LK. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 ;360:2176-2190.

    表一、侵入或保守治療之選擇

    治療策略 病患特性
    侵入式治療 即使已用藥物治療再稍微活動或休息時仍產生多次心臟缺血或心絞痛。
    心臟標記(troponin)
    有新的心電圖ST波下降。
    有心臟衰竭之症狀或徵象,或二尖辦閉鎖不全程度嚴重。
    非侵入性檢查發現有高危險性發現。
    血行力學不穩。
    在六個月內曾接受冠狀動脈介入治療(PCI)。
    過去曾接受冠狀動脈繞道手術。
    TIMI score 或GRACE score之分數較高。
    在心室功能異常(LVEF<40%)。
    腎功能不全(eGFR< 60 m l/min/ 1.73M2 )
    保守治療 TIMI score 或GRACE score之分數低。
    醫師或病人認為他不是高危險性。

    GRACE:Global Registry of Acute Coronary Events; LVEF:left ventricular ejection fraction; TIMI:Thrombolysis in myocardial infarction; ○:2011年ESC guideline 建議。取材自文獻[1,2]

    ※TIMI Score(分為0-7分)可見表二,GRACE score(分為0-258分)較複雜,雖然歐洲心臟學會之指引有建議使用之,但個人覺得已有表一來幫助決策,便不擬仔細介紹之。

     

    表二. TIMI 評分

    TIMI評分(0-7) 分數
    年齡≧65歲 1
    ≧3個以上之冠狀動脈心臟病(CAD)危險因子 1
    過去7天有使用過ASA 1
    曾有CAD病史(狹窄≧50%) 1
    過去24小時在休息時曾有>2次以上之心絞痛 1
    心電圖ST段上升≧ 0.5 mm 1
    心肌酵素(cardiac marker)上升 1

    註:TIMI評分≧3分為高危險病人

    表三.急性冠心症處置之要點核對(Checklist)

    ( )1.鼻管氧氣(如氧飽和度<90%,可給4 -8 L /min)。
    ( )2.Nitrate,如有胸悶或胸痛,可由舌下或靜脈滴注給藥(病人如為心下壁心肌梗塞或SBP<90 mmHg,則要避免或小心使用)。
    ( )3.Morphine,如厲害胸痛(3-5 mg靜脈或皮下注射)。
    ( )4.Aspirin:先咬碎口服150-300 mg,之後每天給予75-100 mg。
    ( )5.Clopidogrel:75 mg/day,最好使用到12個月(健保限制為9個月)。最好在PCI六小時之前給予300mg之loading dose.
    ( )6.抗凝血劑:(a)heparin (UFH) 60-70 IU/kg(最多給到5000IU),之後12-15 IU/kg/hr,以維持aPTT為控制組之1.5-2.5倍;或(b)每天兩次皮下注射enoxaparin (1mg/kg)。
    ( )7.Beta-blocker:如有高血壓或心跳快而沒有心臟衰竭時可考慮。
    ( )8.Statin:給予statin 使病患之LDL-C<70 mg/dL為目標。
    ( )9.ACEI or ARB:如有血壓高且左心室功能異常者。
    ( )10.Aldosterone拮抗劑(如aldactone),當LVEF<35%,且有糖尿病或心臟衰竭時可用之。注意腎功能及血鉀變化。
    ( )11.GpIIb/IIIa抑制劑:只有做PCI時才用,通常使用48小時。

    保栓通(Clopidogrel)之藥物阻抗介紹

    林少琳醫師

    Clopidogrel 俗稱保栓通(Plavis),保栓通在急性冠心症及置放血管支架之病患是一個重要之治療藥物。臨床上有相當多患者在給予此藥後仍有心絞痛或心肌缺氧復發的現象,這乃是有些人對此藥無反應,或稱之為「藥物阻抗」(clopidogrel resistance)現象,本文擬對此主題做一簡略之介紹。

    一個大型綜論性報照指出在3688位病患中,有21%產生clopidogrel阻抗現象,而分析這些反應不良者發現與開始給予clopidogrel藥物之時間及給予clopidogrel之劑量有反相關性。在接受冠狀動脈介入治療(PCI)病例中,實驗數據呈現clopidogrel無反應者佔了1/5之病患,這些病患也有較高之比例產生臨床之藥物阻抗現象,即他們有較差的癒後。另有一前瞻性研究,針對要使用clopidogrel 又準備接受冠狀動脈血管支架置放之病患給予血小板功能測試,他們使用一種VASP指標(即vasodilator- stimulated phosphoprotein phosphorylation index)來測試血小板功能,Clopidogrel阻抗性之定義為給予Clopidogrel 600 m g之負荷劑量後,其VASP指標仍然大於50%,即表示沒有有效抑制血小板功能,此研究由Bonello醫師主導,他們將有冠心症之病患隨機分為兩組,兩組病人在開始時都會給予600 mg 負荷劑量之Clopidogrel,一組為控制組(只給予固定量每天一粒clopidogrel 75m g),另一組為VASP引導治療組,這組病人如測試之VASP值>50%時,則再增加靜脈給予clopidogrel,使其VASP指標<50%,隨機分配之控制組有84人,VASP引導治療組有78人,後者在多次測試時發現VASP指標<50%者有67名( 86% ),在追蹤到一個月時,發現主要心臟事件之發生率,VASP引導治療組遠低於控制組(0% VS 10%, p=0.007 ),但兩者之主要出血事件並無差異(p=1.0),此研究是第一篇事先給予 600m g clopidogrel並藉VASP值來調整clopidogrel負荷劑量而達到明顯改善臨床癒後之報告。文獻也報告為預防clopidogrel阻抗現象,ticlopidin可當作替代藥物。另幾個新藥譬如prasugrel及ticagrelor曾被提出會有更好的效果,譬如文獻曾報告對急性冠心症病患給予ticagrelor或給予 clopidogrel,結果發現ticagrelor有更好的抑制血小板功能,更少的中風、心肌梗塞、或心血管原因死亡之比例,同時也不會增加大出血之比例。或許在未來一兩年,這些新藥可解決clopidogrel 藥物阻抗的問題。

     雖然最好的治療clopidogrel阻抗性之方法尚無一致之結論,但目前之證據指出在做PCI之前對血小板功能之測試,可及早找出可能會有clopidogrel resistance之病患,於是可做適當之處置,有可能會嘉惠病人。


    導管的世界

    林少琳醫師

    凱文科斯納有部電影叫”水世界”,描述人類破壞地球的環境,導至海洋水位上昇,到處一片汪洋,倖存的人類子孫為離開水世界而尋找陸地的故事;醫院中有一個區域,我們稱它為導管的世界—加護病房。

    加護病房是最近半世紀來醫學發展重要的成果,許許多多的科技產物被拿來應用在重症加護的領域,於是發明了一些醫療儀器,而導管或線路便是病人與這些精密的醫療儀器及醫護人員間的重要溝通管道,經由這些導管或線路的治療和監測,再加上其它醫學知識與藥物的發展,拯救了不少瀕臨死亡病患的生命;如果你曾經進入加護病房,你就會明白用”導管的世界”來形容加護病房是一個貼切的表達,因為你可以輕易的觀察到病人身上有許多或多或少、或長或短、或粗或細、顏色不同的導管或導線插入或接連在病人的各個不同的部位上,其複雜的程度是住在一般病房的病人身上的點滴管路或鼻胃管千百倍;這些不同的導管或導線有不同的功用,有些是用來監測,有些是用來治療,有些則是兼具兩種功能;通常病人的身上導管越多,代表其疾病程度越嚴重,當病人逐漸地脫離這些導管,表示病人病情已經得到改善,病人存活的機會比較大。

    不管是醫生、護士或是病人的家屬都應該對這些導管有正確的認識或觀念,並不是每條導管對每個病人都是有幫助的,有些導管只有監測的功能,置放它不一定可增加病人的存活率,尤其是一些侵入性的導管,從置放的過程到拔除前,都充滿了不可測的危險,所以使用這些導管之前,一定要經過審慎的評估,使用時應善用其功能,不需要的導管要儘早拔除,以減少感染的發生。舉個例子來說,一個敗血性休克的病人住進加護病房後,最重要的是大量輸液的灌注,而不是趕快置放肺動脈氣球導管;如果病人確實需要肺動脈氣球導管的監測,醫生應好好地根據資料的變化來調整藥物的濃度,而不是只把它當成一條高級昂貴的輸液管路,當它所提供的資料已經沒有提供醫囑參考價值,不要吝於儘早拔除,以免導致其它的副作用。

    每個人都不希望自己和親愛的家人或朋友受到病魔的摧殘或死神的召喚,另一方面也不願意自己或不忍心他們在病重往生之前受到太過於痛苦或經歷太長時間的折磨;尤其是住進加護病房後,你或是你的家人便常常要面臨這樣的抉擇;有人讚成安和地走完人生的最後一段,有人卻不願意放棄任何微乎其微的機會,雖然站在醫護人員的立場及目前的法律規範,後者應該是絕對的;然而目前的醫療科技仍有其限制,就算是住進加護病房,醫護人員盡了最大的努力,一樣不能保證打敗病魔與死神,所以應先確立一個正確的觀念: 不是每個進入導管世界的病人,都能夠存活下來。

    所以,在醫療資源有限的環境中,目前加護病房的床位是不足的,解決的方法不只是一味的增加床位,我們更要大聲呼籲,讓最需要的病人進入導管的世界;如果病人進入加護病房的理由己消失,便應轉出加護病房,空出床位,讓下一個需要的病人能夠多一個機會,想想您的病人或家人之所以能進入加護病房,也是前一個病人轉出所給于的,更何況加護病房中的院內感染率是醫院中最高的地方,而且通常是較為嚴重的,所以能儘早轉出,就能減少感染的機會。最後要強調人為因素的重要,醫護人員應尊重生命,毫不懈怠地善用這些導管;家屬應尊重醫護人員的專業,體諒他們的辛苦與壓力是遠超過一般人的;唯有如此,病人、家屬及醫護人員才能面帶笑容的離開導管的世界,就像電影”水世界”一般,從漂泊中找到美麗的新世界。


    Spironolactone對鬱血性心衰竭治療的最新進展

    蕭世宏醫師 林少琳醫師

    摘要

    鬱血性心衰竭會引起體內renin-angiotensin system的活化,造成angiotensin II,aldosterone的提高,研究曾報告aldosterone會引起交感神經過度興奮、副交感神經興奮減低、心肌纖維化、低鉀、低鎂,從而增加心律不整的機會,引起死亡率提高。Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI)可改善鬱血性心衰竭,但卻無法有效的降低aldosterone 及angiotensin II,原因在於aldosterone受很多機轉控制,renin-angiotensin system只是其中的一項,就算使用可容忍的最大劑量的ACEI,也無法長期有效的降低aldosterone。最近研究顯示併用ACEI與Spironolactone(一種aldosterone之拮抗劑),可使aldosterone引起之副作用明顯減少,從而降低鬱血性心衰竭病人的死亡率,本文擬對aldosterone之生理機轉與心臟衰竭之關係,以及spironolactone與ACEI併用之最近研究做一文獻回顧。

    關鍵詞:鬱血性心衰竭,留鹽激素,腎素-血管加壓素系統,血管加壓素轉換酵素抑制劑

    前言

    鬱血性心衰竭造成組織灌流不足,而引起neurohormonal system的變化,中間牽涉到腎上腺、腎臟、心臟,其中最重要的是renin-angiotensin system及atrial natriuretic peptide (ANP),短期的荷爾蒙變化是因體內有效體液或鈉鹽改變所作的調節,長期的改變就會引起心衰竭,早期心衰竭以增加ANP為主,當心房發現心房內壓力過高時,會以分泌ANP的方式將過多的水及鈉離子排出,當心衰竭嚴重到一定的程度,腎臟灌流不足時,renin-angiotensin system 便開始活化(1),它的活化會超過ANP對身體的影響,於是開始留鈉,身上便開始有水份堆積,臨床上,便會產生水腫,當renin-angiotensin system (RAAS) 活化時,最終會導致腎上腺分泌aldosterone(2),自從Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI)在80年代問世,可說對心衰竭的治療,開啟了一盞明燈(3,4),研究顯示,ACEI 可以增加心肌梗塞及鬱血性心衰竭病人的存活率,它的作用機轉在於抑止angiotensin I 轉化成angiotensin II,而angiotensin II會引起aldosterone分泌。

    文獻曾報告,aldosterone會對心臟造成許多不良的影響(5,6),尤其會誘發致命性的心律不整,增加病人的死亡率,而aldosterone的升高是無法完全被ACEI所壓制的,即所謂aldosterone escape(7-9),也就是說,ACEI無法壓制aldosterone所引起的不良反應。於是,學者研究ACEI及Spironolactone (aldactone, an aldosterone antagonist) 的併用效果(3-5,10,11),RALES studies發現每天只要極少量的Spironolactone (12.5 mg),就可以改善病人的症狀,從而增加存活率。(10)

    ANP (atrial natriuretic peptide) 與 RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system) 之關係

    ANP主要是由心房分泌的一種激素(心室亦可分泌少量),當心房內壓力增將加時,心房受到擴張的推擠力,將這種訊息判讀為體內水份過多,於是刺激ANP的分泌;ANP作用在遠端腎小管,有直接將鈉及水份排出的效果,也會抑制renin的形成及降低aldosterone分泌,同時會造成血管擴張,這一切的反應都與RAAS相結抗。早期心衰竭並不建議使用利尿劑,理由在於利尿劑的使用會降低體內有效容積,而使RAAS活化。

    在最早期的心衰竭,以ANP分泌為主,但當心臟功能愈來愈差,腎臟的灌流量愈來愈不夠時,RAAS的活性開始增加,最終超過ANP,而引起體內水份鬱積,產生水腫,也會引起血管的收縮。

    臨床上,我們可以測定尿液中的鈉離子及鉀離子的比例來推算,到底是ANP還是RAAS活化為主,正常人尿中鈉離子濃度高於鉀離子 ( U-Na/U-K > 1 ),當RAAS活化時,尿中鉀離子會高於鈉離子( U-Na/U-K < 1 )。(12)

    aldosterone分泌的機轉及生理作用

    如前所述,aldosterone受許多東西的影響,在身體感受到壓力時,corticotropin 會由腦下垂體分泌,於是aldosterone上昇,在體內有效體液不足時或鹽分缺乏時,aldosterone也會上升,其它如高鉀、高鎂、melanocyte stimulating hormone、ACEI 等(圖一),都有調節aldosterone的效果。aldosterone作用在遠端腎小管aldosterone受器,會促進鈉及水份再吸收,同時增加鎂及鉀的排除,在心衰竭的病人,因次發性的hyperaldosteronemia造成水份堆積,於是產生鬱血性心衰竭的症狀此類病人在使用ACEI後,aldosterone短期內會下降,但數個月之後又會在上升,此之謂 aldosterone escape,這也告訴我們ACEI無法解決次發性之hyperaldosteronemia。

    aldosterone 會有類似cortisol的日夜變化,aldosterone在清晨時最高,有趣的是,心臟病的發生機會也在清晨時最高,尤其是心肌梗塞及心因性猝死;aldosterone會日夜變化的原因不明,推測與交感神經興奮有關,當aldosterone升高時,交感神經活性增強,副交感神經減弱,如是引起心跳變快,心肌容易缺氧,一般認為,aldosterone與心臟病病患的存活率有關,在CONSENSUS研究中發現(13),aldosterone與存活率有相關性,病人血中aldosterone濃度愈高,六個月的存活率越低,用上ACEI引起短暫的aldosterone降低,會增加病人六個月的存活率。

    aldosterone升高對鬱血性心衰竭的影響(圖二)

    1. 鎂及鉀的流失:aldosterone在遠端腎小管再吸收鈉及水的同時,會造成鎂及鉀的流失,於是,產生低血鉀、 低血鎂,而這兩種離子的低下是引起心律不整的重要原因,此外,猝死及coronary spasm的機會也增加許多。
    2. 增加交感神經興奮:corticotropin會減少catecholamine在組織的吸收,而aldosterone結構與corticotropin類似,產生類似的反應,於是血中norepinephrine提高,在動物實驗中,確實發現有這類的效果;血中高的norepinephrine,對心臟是一種傷害,而且aldosterone與norepinephrine對心律不整的生成有加成的效果(14),同時aldosterone會增加catecholamine引起的血管收縮,afterload上升,增加心臟的負擔。(15)
    3. 副交感神經抑制(baroreflex inhibition):baroreflex在心衰竭的病人通常作用不良,這也是心衰竭病人預後不良的徵兆,為何baroreflex和預後有相關,機轉並不清楚,但或許與副交感神經系統有關,baroreflex代表副交感神經的活性,而當副交感神經被抑制時,心律不整的機會會增加。在動物實驗中發現,aldosterone 不只直接減少carotid sinus baroreceptor的活性,也同時減少血壓波動時心跳的變化;在人的身上,也有同樣的反應,aldosterone使我們在同樣的壓力上升時心跳的變化減半,而這種反應可以經由spironolactone的使用而改善,這也證實了aldosterone確實有抑制副交感神經的效果。臨床上的觀察發現,在心肌梗塞的病人,刺激迷走神經會使血流再灌流(reperfusion)引起的心室顫動(VF)從60%降到7%,同樣的對心肌缺氧的動物實驗,迷走神經的刺激,可使存活率由12%上升到57%。(16)
    4. 心肌纖維化:Brilla在老鼠的實驗上發現,aldosterone會引起心肌的纖維化,而這種反應會受到Spironolactone的抑制,而且只需極少量的Spironolactone,就可達到效果(17),aldosterone會增加心肌中膠元纖維的製造,相反的,spironolacton會降低心肌中膠元纖維的轉換生成(turnover) 。心肌的膠元纖維增加時會促使心肌纖維化,使心臟舒張功能不良及心肌僵化,同時,它也是在鬱血性心衰竭病人,造成致命心室性心律不整的重要原因。(2)
    5. 直接引起心室性心律不整的效果:Arora及Somari在狗的實驗發現,把冠狀動脈綁掉,測試不同的藥物引起心室性心率不整的效果,如同預期,腎上腺素會造成心室性的心率不整,令人吃驚的是,aldosterone 引起心室性心率不整的效果更強,而且作用時間更持久,由此証明,aldosterone對缺血的心臟組織可直接引起致命性心律不整。(18)
    6. aldosterone與QT dispersion (最長與最短QT的差距) 之關係:QT差距與鬱血性心衰竭的預後有關,QT差距變長是一個猝死的指標,會引起QT差距變長的原因包括心肌缺氧,左心室擴大或功能不良,自主神經不適當反應(交感神經過度興奮或副交感神經的抑制),低鎂、低鉀及心肌纖維化等多種原因,顯而易見的,除了心肌缺氧,其它各項都和aldosterone有關,也就是說,aldosterone會透過上述的機制,使QT差距增加,進而造成心律不整增加慢性心衰竭病人猝死之可能(19)。

    ALDOSTERONE ESCAPES

    許多的實驗發現,ACEI對於aldosterone的壓抑是短暫性的,而且相當的弱,就算使用人類可容忍的最大劑量,也無法將angiotensin II及aldosterone完全壓抑(8,9),因為這兩者都受到非RAAS的其它機轉影響,即便angiotensin II被完全壓抑,也無法完全讓aldosterone不分泌,另一方面,既使ACEI能讓休息時候的aldosterone分泌變少,它對於運動或壓力狀況下所引起的aldosterone分泌增加也沒有辦法抑制。

    ACEI與Spironolacton併用的效果

    由於aldosterone有那麼多不良的影響,而這些是無法被ACEI所有效抑制的,聰明的人想到了將ACEI與Spironolacton併用,來加強壓制aldosterone,於是有RALES studies (THE RANDOMIZED ALDACTONE EVALUATION STUDY),在先期實驗中(10),選定NYHA class II-IV心衰竭的病人,測試ACEI與不同劑量Spironolactone併用的效果,發現實驗組雖然有較高的高血鉀機率,然而aldosterone所引起的副作用,皆得到改善,病人尿液中鉀離子及鎂離子濃度明顯降低,血液中鎂離子及鉀離子更加平穩,心肌纖維化程度減輕,組織對腎上腺素吸收增加,血液中腎上腺素濃度減少,baroreflex及heart rate variability恢復正常,QT dispersion也恢復正常,在24小時心電圖上,VPC的次數明顯降低,ANP濃度也會減少,表示心房受到拉張的力量減輕,心房內的壓力降低,病人會有症狀上的改善,在實驗組病人,血中aldosterone及renin濃度明顯增高,那是因為spironolactone抑制了aldosterone的後續反應,所造成的正回饋作用(positive feedback)。

    達成這些成效並不需要很高的spironolactone劑量,只需spironolactone 12.5mg就有效果,一般建議每日spironolactone 12.5 mg 到 25 mg與ACEI併用即可,需一提的是,此時使用的劑量是維持劑量(maintain dose),若是在心衰竭的急性期,需要脫水,所需的劑量就不只如此,可能需要用到200 mg以上或合併其它作用機轉的利尿劑(如Lasix)。

    RALES 最終研究報告在1999年發表(20),研究中選取LVEF<35%,CHF NYHA FcII以上的病人,spironolactone使用劑量為每日25-50 mg,實驗中將creatinine超過2.5及高血鉀的病人排除,發現spironolactone與ACEI併用,可以降低百分三十之的死亡率,病人的症狀獲得統計上有意義的改善,實驗組比起對照組,在因心臟問題而住院的比例上有顯著的差別 (減少35% ),實驗組的病人,顯然有較好的心臟功能,存活率在兩年的追蹤過程中,有明顯的差異,不只是減少因心衰竭導至的死亡,也降低猝死的機會。實驗最終提早結束,因為已得到明顯的差異性,spironolactone的效果可說毋庸致疑; 以往,併用spironolactone及ACEI 讓人憂慮是否會有高血鉀的產生,以前的報告發現,多發生在spironolactone使用超過50 mg的病人,在RALES研究中,實驗組與對照組在高血鉀發生比例上可說沒有太大差別,兩組發生的比例都在一到兩個百分點以下,需因此而停用藥的更是少; 通常,在治療後前十二週,建議每四週追蹤一次鉀離子,前一年,每三個月追蹤一次,之後每六個月追蹤一次,在使用spironolactone 25 mg的病人,若症狀上沒有改善,且沒有高血鉀時,可將劑量提高到50 mg。

    值得一提的是,男性女乳症或是乳房痛的比率,實驗組有十個百分點,遠較對照組一個百分點為高,因為這個原因而終止服藥的比例,在實驗組約兩個百分點,在對照組約零點二個百分點,這個併發症 可改用eplerenone ( selective aldosterone receptor antagonist ),這藥對androgen及progesterone受器的親和力較小,所以此併發症發生的比例較少。此外,實驗組病人creatinine平均升高0.1,雖有統計學上的意義,但臨床上並無重要性,

    結論

    spironolactone可說是小兵立大功,與ACEI併用時,不止有效的降低死亡率,產生併發症的機會也低; 病人症狀可得到明顯改善,住院的機會也減少許多,瘁死比率也下降,而大家所擔心,高血鉀的機會只有百分之一到百分之二而已,若定期追蹤,並不構成問題。 明顯的,spironolactone與ACEI併用,將成為治療鬱血性心臟病的新主流,為這些病人未來展現新的一道曙光。

    結論

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    Abstract

    Congestive heart failure may activate renin-angiotensin system due to renal hypoperfusion. The final product of renin-angiotensin system is aldosterone, which is secreted from zona glomerulosa of adrenal gland. According to animal studies and many clinical surveys, aldosterone may increase sympathetic and decrease parasympathetic activity, induce hypokalemia, hypomagnesemia, and myocardial fibrosis. These features make cardiac arrhythmia more readily seen and the mortality is relative high in high-aldosterone patients. It is known that angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) may suppress renin-angiotensin system by blocking the conversion from angiotensin I to angiotensin II. However, ACEI can not suppress aldosterone completely because aldosterone is controlled by multiple mechanisms. The renin-angiotensin system is only one of them. In recent studies, the combination use of ACEI and spironolactone ( aldosterone antagonist ) was shown to reduce the above mentioned aldosterone related complications. Even a low dose of spironolactone is patients with congestive heart failure can be beneficial.

    keywords : Renin-angiotensin-aldosterone system, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, Spironolactone, Congestive heart failure

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